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Item Alterations on the morphology, nitric oxide synthesis and activity of platelets reproduced in rats as possible biomarkers for depression are reversed by fluoxetine(ELSEVIER SCIENCE INC, 360 PARK AVE SOUTH, NEW YORK, NY 10010-1710 USA, 2012) González-Trujano, María Eva; Alvarado-Vásquez, Noé; Mendoza-Sotelo, José; López, Guadalupe; Estrada-Camarena, Erika; Martínez-Mota, Lucía; Moreno, Julia; Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñiz, Calz, México-Xochimilco 101, Col. Sn Lorenzo Huipulco 14370, México, D.F., Mexico; moreno@imp.edu.mxItem Inhibición de la MAO plaquetaria en un estudio comparativo doble ciego entre la moclobemida y la tranilcipromina, en los pacientes con depresión(1991) Heinze, Gerhard; Moreno, Julia; Bauer, Joachim; División de Investigaciones Clínicas. Instituto Mexicano de Psiquiatría, Calz. México-Xochimilco 101, Col. San Lorenzo Huipulco, 14370 México, D.F.La moclobemida (RO 11-1163) es un nuevo inhibidor selectivo de la MAO con un tiempo de acción breve. Inhibe preferentemente la acción de la MAO de tipo A, no presenta efectos anticolinérgicos y no interactúa con la tiramina. En este estudio se incluyó a 14 pacientes con enfermedad depresiva, clasificada de acuerdo con el DSM-III-R. Seis pacientes fueron asignados aleatoriamente para recibir moclobemida, y los ocho restantes recibieron tranilcipromina en un diseño doble ciego. La duración del estudio fue de 5 semanas. Los pacientes fueron evaluados con la EDH (Escala de Depresión de Hamilton) los días 0, 3 y 7, y después semanalmente. Las dosis máximas fueron 300 mg/día de moclobemida y 30 mg/día de tranilcipromina. La técnica empleada para detectar la MAO en plaquetas periféricas, permite obtener elevadas ganancias de plaquetas estables. La actividad MAO se midió por medio de una técnica microfluorimétrica. Se hicieron algunas variaciones en las técnicas de laboratorio que se habían usado en estudios anteriores, con el fin de mejorar algunas de sus propiedades. Después de 28 días no se encontraron diferencias en la efectividad clínica de ambos medicamentos. Todos los pacientes presentaron una buena respuesta clínica, aunque hubo una gran variabilidad intersujetos en los niveles de inhibición MAO. El grupo que recibió moclobemida presentó niveles de inhibición de la enzima MAO de aproximadamente 25% el día 14 y de 45% el día 28. En el grupo que tomaba tranilcipromina se observó una inhibición del 90%, mientras que el grupo de moclobemida presentó niveles significativamente más bajos de inhibición de la MAO plaquetaria, lo cual se debe a su propiedad de inhibir principalmente la MAO A y parcialmente la MAO B, cuyos niveles se miden en plaquetas.Item Tryptophan and serotonin in blood and platelets of depressed patients. Effect of an antidepressant treatment(Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñiz, Calz. México-Xochimilco 101, Col. San Lorenzo Huipulco, Tlalpan, México, D.F. Tel. 4160-5000., 2006) Moreno, Julia; Campos, María G.; Lara, Carmen; López, Guadalupe; Pavón, Lenin; Hernández, Ma. Eugenia; Sentiés, Héctor; González-Olvera, Jorge; Torruco, Mario; Arango, Iván; Heinze, Gerhard; Torner, Carlos; División de Servicios Clínicos, Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente; Hospital General, Centro Médico La Raza, Instituto Mexicano del Seguro Social, México D.F.Debido a que las plaquetas tienen un mecanismo de recaptura y almacenamiento de serotonina y acumulan alrededor de 99% del total de la serotonina en sangre, la serotonina plaquetaria se ha empleado como un indicador de la función serotoninérgica sináptica en trastornos psiquiátricos como la depresión. Sin embargo, los estudios que han evaluado la correlación entre la depresión y los cambios en los niveles de serotonina plaquetaria han dado resultados contradictorios. Por lo que respecta al precursor de la 5-HT, el triptófano (TRP), se ha sugerido que el cambio en los niveles de triptófano plasmático podría ser la causa de las alteraciones en los niveles de 5-HT, tanto en las plaquetas como en el cerebro, y asimismo se ha reportado una disminución de los niveles plasmáticos de TRP en pacientes con depresión. Respecto al efecto que han ejercido los inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina sobre la serotonina plaquetaria, se ha documentado que los inhibidores selectivos de esta recaptura inducen cambios en los niveles plaquetarios de esta amina. Tomando en cuenta la controversia respecto a los niveles plaquetarios de 5-HT en pacientes deprimidos, y considerando además que a la fecha no se ha caracterizado el efecto de la depresión sobre los niveles de 5-HT y TRP en sangre en sujetos mexicanos, se decidió estudiar los niveles sanguíneos y plaquetarios de serotonina (5-HT) y triptófano (TRP) en pacientes deprimidos, y compararlos con los niveles de estas sustancias en sujetos sanos. Se estudió, además, el efecto del tratamiento antidepresivo con inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (fluoxetina o citalopram) sobre los niveles de 5-HT y TRP sanguíneos en pacientes deprimidos. Material y métodos Pacientes deprimidos: Los 30 pacientes incluidos en este estudio (24 mujeres y 6 hombres) se seleccionaron y evaluaron cuidadosamente. Como se consideró la influencia de la estacionalidad, al ingreso de cada paciente al estudio se le buscaba un control, para lo cual se le comparaba con un par por edad y sexo. En el caso de las mujeres, la sujeto control seleccionada se estudiaba ajustando la fase de su ciclo menstrual con el de la paciente en estudio. Grupo control : El grupo control lo conformaron 30 sujetos sanos con una media de edad de 32.3 ± 10.8 años (24 mujeres y 6 hombres). Se confirmó que no hubieran sufrido ningún trastorno psiquiátrico y se aplicó el SCID-II para descartar cualquier alteración en el eje II. Todos los sujetos se mantuvieron libres de toda medicación durante por lo menos las tres semanas previas al estudio. Los controles mujeres se compararon de acuerdo con la fase del ciclo menstrual de las pacientes. Después de recibir una explicación minuciosa, todos los sujetos participantes firmaron una carta de consentimiento informado para participar en este estudio. Los pacientes y los controles se examinaron físicamente con datos clínicos y de laboratorio (citometría hemática completa, pruebas bioquímicas, examen general de orina y pruebas de función tiroidea). Los pacientes deprimidos recibieron, de forma abierta, un tratamiento farmacológico con base en inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (fluoxetina o citalopram) con la intención de lograr una remisión total de la sintomatología depresiva. Cuando los pacientes presentaban una remisión de los síntomas depresivos, se les tomaba nuevamente una muestra de sangre para cuantificar los niveles sanguíneos y plaquetarios de 5-HT y TRP. Análisis de 5-HT y TRP: El análisis de 5-HT y TRP en sangre total se realizó de acuerdo con el método descrito por Anderson; cada análisis se cuantificó después por cromatografía de alta eficiencia (HPLC). Análisis estadístico: Por medio del análisis de varianza (ANOVA) de una vía, se determinó la existencia de diferencias estadísticamente significativas, y se utilizó la prueba de Tuckey HSD como prueba post hoc. En todos los casos se graficó la media ± el error estándar. Resultados Los resultados de laboratorio y gabinete (BHC, química sanguínea, función tiroidea [T3, T4 y TSH], examen general de orina y electroencefalograma) fueron normales, tanto en los pacientes deprimidos como en los sujetos control. El número de plaquetas, la serotonina sanguínea, el contenido plaquetario de serotonina y la concentración de triptófano no mostraron diferencias en comparación con los sujetos control. Sin embargo, las concentraciones de serotonina sanguínea y plaquetaria fueron significativamente más bajas en pacientes deprimidos después del tratamiento antidepresivo. Discusión y conclusiones Las discrepancias entre este estudio y otros reportados en la bibliografía se explican en función de aspectos étnicos, fisiológicos y metodológicos, los cuales se discuten aquí. El significativo decremento de las concentraciones de serotonina sanguínea y plaquetaria, producido por el tratamiento antidepresivo (fluoxetina o citalopram), puede ser consecuencia de la disminución de la recaptura de 5-HT por las plaquetas. Considerando los resultados encontrados, podemos concluir que: 1. Los pacientes mexicanos no mostraron cambios en las concentraciones de serotonina en sangre ni en las plaquetas asociadas con la depresión. 2. Tampoco se encontraron cambios en las concentraciones de TRP en sangre asociada con la depresión. 3. El tratamiento con medicamentos antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (fluoxetina o citalopram) se asocian con una disminución de la concentración de serotonina, tanto en sangre como en plaquetas, sin cambio en las concentraciones de triptófano en sangre.Item El sistema serotoninérgico en el paciente deprimido. Segunda parte(Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñiz, Calz. México-Xochimilco 101, Col. San Lorenzo Huipulco, Tlalpan, México, D.F. Tel. 4160-5000., 2006) Moreno, Julia; Campos, María G.; Lara, Carmen; Torner, Carlos; División de Servicios Clínicos, Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente; Hospital General, Centro Médico La Raza, Instituto Mexicano del Seguro Social, México, D.F.Actualmente existe un gran número de evidencias que sustentan la importancia de las monoaminas en el trastorno depresivo. Estas se han obtenido por medio del estudio del efecto a largo plazo del tratamiento antidepresivo sobre dichas monoaminas, y en aspectos como la densidad de sus receptores en modelos animales y en pacientes deprimidos, así como mediante estudios realizados en tejidos post mortem de los mismos. Se comenta que un incremento agudo en la cantidad de monoaminas en las sinapsis parece inducir la desensibilización de los autorreceptores y hetero-receptores localizados en ciertas regiones del cerebro, lo que puede deberse a la alta actividad monoaminérgica central que coincide con la aparición de la respuesta terapéutica en el paciente deprimido. Estas evidencias proporcionan mayor sustento a la hipótesis de que el efecto antidepresivo resulta de los grandes cambios adaptativos en los receptores autorreguladores y heterorreguladores monoaminérgicos. Con base en las consideraciones anteriores, en la primera parte de esta revisión se analizaron los estudios post mortem relacionados con el sistema serotoninérgico. Además, se revisó la utilidad de la medición de los niveles de serotonina, de su precursor (TRP), y de sus metabolitos, en diferentes fluidos biológicos del paciente deprimido. En esta segunda parte se discuten las alteraciones del transportador y de los receptores serotoninérgicos. El transportador de serotonina en el paciente deprimido. Debido a que los estudios sobre el transportador serotoninérgico del tejido nervioso han producido resultados confusos, y a la dificultad para obtener muestras de este tejido para su estudio, a lo que se aúnan discrepancias encontradas en los resultados post mortem, se ha sugerido que las plaquetas podrían ser un modelo periférico para el estudio del transportador serotoninérgico neuronal. Los estudios sobre la serotonina en plaquetas han sido de utilidad en aspectos clínicos como los trastornos depresivos. Se han encontrado así disminuciones en los sitios de unión de [3H]-imipramina en plaquetas de pacientes deprimidos sin tratamiento. Este hallazgo es uno de los más reproducidos en la biología de los trastornos afectivos, y se ha propuesto como un indicador específico y como un marcador de estado de la depresión. Sin embargo, algunos autores no han reproducido los resultados, y tampoco se ha establecido una explicación racional de la variabilidad de la densidad de los sitios de unión. Alteraciones de los receptores serotoninérgicos en la depresión. Aunque hay inconsistencias entre los estudios sobre los receptores 5-HT2A plaquetarios de pacientes deprimidos, la mayoría de éstos refiere que la densidad de los receptores serotoninérgicos 5-HT2A se encuentra elevada en el paciente deprimido. Sin embargo, más bien parece ser la conducta suicida la que se correlaciona muy claramente con el incremento en la densidad de los receptores 5-HT2A plaquetarios, situación que también se ha reportado en la mayoría de los estudios post mortem. Las técnicas modernas, no invasivas -que permiten obtener imágenes del cerebro humano y medir directamente algunos fenómenos, como el metabolismo de la glucosa o del oxígeno, así como substancias metabólicas o receptores-, serán junto con los avances en genética molecular, herramientas adicionales que favorecerán el entendimiento de la neurobiología de la depresión y su tratamiento.Item El sistema serotoninérgico en el paciente deprimido. Primera parte(Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñiz, Calz. México-Xochimilco 101, Col. San Lorenzo Huipulco, Tlalpan, México, D.F. Tel. 4160-5000., 2005) Moreno, Julia; Campos, María G.; Lara, Carmen; Torner, Carlos; División de Servicios Clínicos, Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente, y Hospital General, Centro Médico La Raza, Instituto Mexicano del Seguro Social (IMSS), México; moreno@imp.edu.mxLa depresión es un trastorno del afecto que produce en las personas estados de ánimo que son habitualmente de abatimiento con tristeza o decaimiento. Se acompaña de algunos síntomas específicos como irritabilidad, ansiedad, pérdida o ganancia de apetito o peso, sentimientos de culpa, minusvalía y desesperanza. Generalmente provoca que las personas afectadas sean incapaces de afrontar sus actividades cotidianas. Asimismo, éstas pueden desarrollar deseos de muerte e ideas suicidas que ponen en peligro sus vidas. Aunque en la patogénesis de la depresión se ha referido la participación de varios neurotransmisores, así como de diversos neuropéptidos, la serotonina (5-HT) ha sido la más estudiada. En esta revisión se analizan las investigaciones en que la serotonina interviene como factor bioquímico de vulnerabilidad a la depresión. Estudios post mortem Los resultados de los estudios post mortem son controvertidos, probablemente debido a problemas metodológicos como: un tamaño de muestra reducido, criterios deficientes de comparación entre controles y pacientes, diferencias de radioligandos en cada ensayo de unión y una mala estimación sobre la comorbilidad. Estas diferencias limitan la validación y la comparación de estos estudios entre sí. Niveles de triptófano (TRP), serotonina (5-HT), melatonina (MEL) y ácido 5-hidroxi-indolacético (5-HIAA) en fluidos biológicos. La medición de los niveles de triptófano y serotonina, así como de su metabolito (el ácido 5-hidroxiindolacético), en los fluidos biológicos como índices de la disponibilidad y la función de la serotonina cerebral, ha resultado difícil e incompleta. Sin embargo, los estudios en que se ha depletado el triptófano, han puesto de manifiesto la necesidad de mantener la integridad metabólica de la serotonina como un requisito indispensable para que pueda ocurrir la respuesta antidepresiva. Por otro lado, la melatonina es sintetizada a partir de la serotonina en la glándula pineal, y participa, entre otras funciones, en la sincronización de los ciclos luz-oscuridad. Este transmisor se ha relacionado con la depresión, pues se ha encontrado que algunos pacientes deprimidos presentan una inapropiada secreción de melatonina. También se ha sugerido que los bajos niveles plasmáticos de este producto metabólico de la serotonina, podrían servir como marcador biológico de rasgo en algunos tipos de depresión. A pesar de la abundante información sobre el papel que cumple la serotonina en la depresión, hasta el momento se observan varias discrepancias tanto en los estudios post mortem como en el estudio de los niveles de serotonina y sus metabolitos, pues se requieren más evidencias para definir sus alcances y mostrar su utilidad clínica. Por tanto, para investigaciones futuras sería fundamental alcanzar un acuerdo respecto de los aspectos metodológicos, puesto que uno de los aspectos más evidentes como factor causal de las diferencias, en estudios con resultados divergentes, es el desarrollo individual del método.Item La plaqueta como marcador biológico periférico de la función serotoninérgica neuronal(Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñiz, Calz. México-Xochimilco 101, Col. San Lorenzo Huipulco, Tlalpan, México, D.F. Tel. 4160-5000., 2005) Moreno, Julia; Campos, Ma. Guadalupe; Lara, Carmen; Torner, Carlos; División de Servicios Clínicos, Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente. Hospital General, Centro Médico La Raza, Instituto Mexicano del Seguro Social (IMSS) México Distrito Federal; moreno@imp.edu.mxDe todos los neurotransmisores, la serotonina (5-hidroxi-triptamina; 5-HT) muy probablemente ha sido la más estudiada en la neuropsicofarmacología. El interés por este neurotransmisor se debe a la evidencia de la alteración de los sistemas serotoninérgicos en pacientes deprimidos, así como en varios trastornos de conducta, como la agresividad, la impulsividad y los intentos de suicidio. Las plaquetas se han propuesto como un marcador biológico periférico del funcionamiento de las neuronas serotoninérgicas centrales debido a las similitudes que comparten en los mecanismos de captura, almacenamiento y liberación de serotonina, y a que los receptores 5-HT2A están presentes en las membranas de ambos tipos celulares. El sistema serotoninérgico de las plaquetas tiene cuatro componentes principales: 1. un mecanismo de captura, 2. organelos de almacenamiento intracelular, 3. receptores serotoninérgicos en la membrana plasmática, y 4. una enzima mitocondrial para su metabolismo (la monoaminooxidasa, MAO). Todos estos elementos tienen similitudes fisiológicas y fisiopatológicas con el sistema serotoninérgico neuronal. En el Sistema Nervioso Central (SNC), la 5-HT actúa de manera predominante como un neurotransmisor de tipo inhibitorio. El triptófano, precursor para su síntesis, es convertido por la triptófano hidroxilasa en 5-hidroxitriptófano (5-HTP), el cual a su vez se transforma rápidamente en 5-HT por la acción de la L-ácido aromático descarboxilasa. Sin embargo, las plaquetas no poseen triptófano hidroxilasa, por lo cual no sintetizan 5-HT y sólo pueden tener funciones de captura, almacenamiento y liberación de 5-HT. La liberación de serotonina por las neuronas cumple funciones de neurotransmisor, mientras que la serotonina plaquetaria es una reserva de lento recambio que puede ser liberada de las plaquetas por exocitosis, y participa en la activación de las plaquetas, lo que facilita su agregación en el proceso de coagulación. Para terminar la señal neurotransmisora en el SNC, la serotonina es capturada del espacio sináptico por un sistema proteico impulsado por un gradiente de protones que consume ATP. La 5-HT recapturada puede seguir dos rutas: ser degradada por la MAO a ácido 5-hidroxi-indolacético (5-HIAA) o puede ser introducida en las vesículas secretoras para ser nuevamente liberada al espacio sináptico. La captura de 5-HT por las plaquetas ocurre de dos maneras: por difusión pasiva y por un mecanismo activo. El mecanismo activo está mediado por una proteína similar al transportador de 5-HT neuronal, que requiere de energía y de la presencia de Na+ y Cl-. Este sistema plaquetario de captura tiene un grado de afinidad similar al del sistema neuronal. Hay evidencia experimental de que la proteína transportadora de serotonina del cerebro y las plaquetas, está codificada por el mismo gen, y el transportador plaquetario tiene además las mismas características funcionales y farmacológicas que el transportador neuronal. Receptores serotoninérgicos Los receptores 5-HT1A presinápticos son autorreceptores somatodendríticos. Ejercen un control inhibitorio de la liberación de serotonina y, por lo mismo, cuando disminuye su efecto por una regulación a la baja (down regulation), se produce un aumento de la liberación de serotonina. Los receptores 5-HT1 postsinápticos desempeñan un papel en la termorregulación corporal. Los autoreceptores 5-HT1D presinápticos actúan como reguladores de la liberación de 5-HT, bloqueando la liberación de 5-HT. Estos receptores no se encuentran en las plaquetas. Receptores postsinápticos 5-HT2 Tienen varios subtipos: 5-HT2 A, B y C; son glucoproteínas y han sido caracterizados por medio de la identificación del código genético del cADN de estos receptores. Cuando el receptor 5-HT2A postsináptico es ocupado por la serotonina, provoca la producción de segundos mensajeros, los que estimulan la síntesis de proteínas intracelulares denominadas factores de transcripción; éstas regulan a su vez la expresión de varios genes neuronales. Aunque se ha propuesto que en las membranas plaquetarias los receptores 5-HT2A corresponden a los receptores 5-HT2A metabotrópicos, las alteraciones de densidad y afinidad, su respuesta a segundos mensajeros, y su implicación en la neurotransmisión, no han podido explicarse bien mediante el modelo plaquetario. Los receptores 5-HT3 son los únicos receptores de monoaminas que funcionan como canales iónicos. Estos receptores se sitúan sobre terminaciones parasimpáticas en el tubo digestivo, y en el SNC se encuentran con gran densidad en el núcleo del haz solitario y en el área postrema. Son responsables de varios efectos secundarios de los inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (ISRS) en el SNC, así como en el intestino y otras regiones donde se encuentran estos receptores. No se localizan en las plaquetas. Subpoblación 5-HT4-7 Se encuentran distribuidos por todo el cuerpo. Estimulan las secreciones del tubo digestivo y facilitan los reflejos peristálticos del mismo. No se ha explorado su participación en la neurotransmisión y su disfunción en trastornos depresivos. Estas características han llevado a proponer a las plaquetas como modelos parciales para el estudio de la serotonina neuronal. Como Alfred Pletscher expresó: “si bien lo incompleto del modelo exige cuidado en su aplicación, podría tener la ventaja de la simplicidad relativa”.Item ¿En los pacientes con trastorno depresivo mayor, la monoamino-oxidasa plaquetaria es discriminador biológico de subtipos de depresión y predictor de respuesta a tratamiento?(1991) Sosa, Ana Luisa; Heinze, Gerardo; Berlanga, Carlos; Moreno, Julia; División de Investigaciones Clínicas del Instituto Mexicano de Psiquiatría, Calz. México-Xochimilco 101, Col. San Lorenzo Huipulco, Tlalpan, 14370, México, D.F.Se determinó la actividad de la monoaminoxidasa (MAO) plaquetaria en un grupo de 101 pacientes (82 mujeres y 19 hombres), libres de tratamiento, con el diagnóstico de depresión mayor, y se correlacionó con: sexo, edad, subtipo de depresión (con o sin melancolía, episodio único o recurrente), tiempo de evolución, Hamilton basal y respuesta a 4 diferentes grupos de tratamiento (imipramina, adinazolam, moclobemide, e imipramina más SAM). Ninguna de las correlaciones mostró diferencia significativa. Por lo que, en el presente estudio la actividad de la MAO plaquetaria no apoya una discriminación bioquímica entre diferentes subtipos de depresión, ni se comportó como un predictor de la respuesta a tratamiento. Se discuten los hallazgos en relación con los resultados contradictorios reportados en estudios previos de la actividad de la MAO plaquetaria en pacientes con trastornos depresivos.Item Actividad de la monoamino-oxidasa plaquetaria en pacientes con depresión mayor con y sin melancolía. Resultados preliminares(1989) Sosa, Ana Luisa; Heinze, Gerhard; Berlanga, Carlos; Moreno, Julia; Ontiveros, Martha; Junco, Guadalupe; Chávez, EnriqueSe analizaron muestras sanguíneas de 99 pacientes libres de tratamiento (80 mujeres y 19 hombres) con diagnóstico de depresión mayor (DSM-III), 41 con melancolía y 58 sin melancolía. Se encontró que la actividad de la MAO plaquetaria fue significativamente mayor en las mujeres que en los hombres, y en los pacientes con depresión mayor sin melancolía, que en aquellos con melancolía. No se encontraron correlaciones significativas de los valorez de actividad de la enzima con la edad, ni con la severidad de la sintomatología depresiva medida por la EDH. Estos hallazgos coinciden con el de investigaciones previas al confirmar el hecho de que la mujer tiende a presentar una mayor actividad de la MAO plaquetaria que el hombre, y apoyan la hipótesis de la presencia de una actividad enzimática elevada en las depresiones no endógenas. Sin embargo, para ubicar adecuadamente este posible marcador, deberán desarrollarse estudios cuidadosos, con un enfoque fenomenológico y controles adecuados, de las variables orgánicas y metodológicas que sabemos afectan la actividad de la MAO.