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Endomorhin peptides: pharmacological and functional implications of these opioid peptides in the brain of mammals. Part one
(Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñiz, Calz. México-Xochimilco 101, Col. San Lorenzo Huipulco, Tlalpan, México, D.F. Tel. 4160-5000., 2010) Leff Gelman, Philippe; González Herrera, Norma Estela; Matus Ortega, Maura Epifanía; Pavón Romero, Lenin; Téllez Santillán, Carlos; Salazar Juárez, Alberto; Antón Palma, Benito; Laboratorio de Neurobiología Molecular y Neuroquímica de Adicciones. Subdirección de Investigaciones Clínicas, Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñiz; pleff@imp.edu.mx
Este artículo resume varios aspectos de las múltiples actividades biológicas, celulares, efectos farmacológicos, respuestas fisiológicas y conductuales de dos nuevas sustancias peptídicas de naturaleza opioide, descubiertas recientemente y denominadas endomorfinas. Las endomorfinas son dos péptidos opioides, clasificados como endomorfina-1 (EM1, Tyr-Pro-Trp-Phe-NH2) y endomorfina-2 (EM2, Tyr-Pro-Phe-Phe-NH2), cuyas secuencias peptídicas fueron identificadas y aisladas del cerebro de bovino y humano por el grupo de Zadina en 1997. Estudios de unión radioligando-receptor demostraron que estos péptidos se unen con alta afinidad de unión al receptor opioide µ en relación con su capacidad de unión a otros subtipos de receptores opioides (kappa [?], delta [d]), previamente identificados en el SNC de mamíferos. Ambos péptidos están compuestos por cuatro aminoácidos y son estructuralmente distintos de las demás sustancias opioides endógenas conocidas. Esta revisión detalla con precisión diversos aspectos de la farmacología y actividades celulares de estos opioides y sus implicaciones en la modulación de distintas circuitos o vías neurales y funcionamiento del SNC de los mamíferos, respectivamente. Los estudios relacionados con la función estructura-actividad de estos péptidos han mostrado que, al igual que la mayoría de los péptidos bioactivos endógenos de naturaleza opioide y no opioide, son vulnerables a la escisión peptídica por cortes enzimáticos mediante la exposición a distintas enzimas proteolíticas que pudiesen participar en la degradación endógena de las endomorfinas, y la obtención de diversos productos de degradación. Asimismo, este artículo menciona la amplia distribución neuroanatómica que poseen las endomorfinas en distintas regiones del cerebro, particularmente en aquellas que regulan el procesamiento y la transmisión de la información nociceptiva y que, por tanto, reflejan el papel potencial de estos péptidos en procesos fisiológicos de analgesia, entre muchos otros (memoria y otro aprendizaje). En este contexto, diferentes estudios basados en el empleo de ensayos inmunológicos (radioinmunoensayos [RIA] y técnicas de inmunohistoquímica [IHC]) que requieren el uso de anticuerpos específicos generados contra las secuencias consenso de las endomorfinas mostraron una amplia distribución de material inmunoreactivo a endomorfina (vg., EM1-LI, EM2-LI) en tejidos neurales de humano, bovino y roedores. Por ejemplo, la EM1-LI mostró una distribución relativamente abundante en una gran mayoría de las regiones del SNC de mamíferos estudiados, particularmente en la región rostral y superior del tallo cerebral, así como en el núcleo accumbens (NAc), la corteza prefrontal y frontal (PFCx), la amígdala (AMG), el tálamo (TH), el hipotálamo (HPT), el estriado (CPu) y fibras nerviosas de la raíz del ganglio dorsal (DRG). En contraste, la expresión de EMZ mostró ser muy abundante en la región de la médula espinal y en la región caudal del tallo cerebral. La distribución de material inmunoreactivo a EM1-2 en el SNC de mamíferos mostró similitudes en cuanto a la distribución neuroanatómica reportada para otros péptidos opioides endógenos, previamente identificados (vg., encefalinas, dinorfinas, endorfinas). Así mismo, estudios paralelos lograron identificar la presencia de EM1-2- LI en órganos periféricos (vg., bazo, timo, células inflamatorias del tipo de macrófagos-monocitos, linfocitos y leucocitos PMN) y en plasma. Más aún, diversos estudios farmacológicos han mostrado que las actividades biológicas y respuestas fisiológicas de las EM1-2 están mediadas a través de la estimulación de los subtipos de receptores opioides µ1 y µ2. Estudios de inmunohistoquímica (IHC) demostraron la colocalización del receptor opioide µ y las EM1-2 en diversas regiones del SNC de mamiferos. Esto ha permitido proponer que las EM1-2 representan una nueva familia de péptidos opioides con funciones neuromoduladoras relevantes en el SNC, las cuales intervienen en la regulación de los procesos biológicos de percepción del dolor; respuestas de estrés; funciones límbicas de placer y recompensa inducidas por incentivos naturales y/o sustancias psicotrópicas; funciones de estado de alerta y vigilia, funciones cognitivas (de aprendizaje y memoria) y actividades de regulación euroendócrina. Además, diversos estudios celulares han mostrado que ambos péptidos opioides son capaces de inducir la internalización aguda o endocitosis del receptor opioide µ en células somáticas transfectadas con el ADN (ADNc) que codifica este mismo receptor opioide. Al igual que otros péptidos opioides (v.g., encefalinas), diversos estudios mostraron el catabolismo enzimático de estos péptidos amidados mediante la actividad de enzimas proteolíticas (v.g., carboxipeptidasa Y, aminopeptidasa M), lo que ha permitido sugerir que estos péptidos opioides son degradados por rutas de degradación enzimática similares que rigen para múltiples péptidos bioactivos moduladores en el SNC de los mamíferos. Al igual que otros péptidos endógenos, ambas endomorfinas mostraron la capacidad de modular la liberación neuronal de neurotransmisores (DA, NA, 5-HT, ACh) y hormonas peptídicas en áreas específicas del cerebro de los mamíferos. Asimismo, ambos péptidos mostraron una capacidad de generar efectos antinociceptivos potentes en forma dosis-dependiente posterior a su administración ICV o IT en animales experimentales, además de generar respuestas de tolerancia cruzada entre ambas endomorfinas y/o entre la EM1 y alcaloides opiáceos del tipo de la morfina
Endomorphin peptides: pharmacological and functional implications of these opioid peptides in the brain of mammals. Part two
(Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñiz, Calz. México-Xochimilco 101, Col. San Lorenzo Huipulco, Tlalpan, México, D.F. Tel. 4160-5000., 2010) Leff Gelman, Philippe; González Herrera, Norma Estela; Matus Ortega, Maura Epifanía; Becerril Villanueva, Enrique; Téllez Santillán, Carlos; Salazar Juárez, Alberto; Antón Palma, Benito; Laboratorio de Neurobiología Molecular y Neuroquímica de Adicciones. Subdirección de Investigaciones Clínicas, Instituto Nacional de Psiquiatría, Ramón de la Fuente Muñiz; pleff@imp.edu.mx
La endomorfina-1 (EM1) y la endomorfina-2 (EM2) son dos péptidos bioactivos que poseen la más alta afinidad de unión selectiva por el receptor opioide µ en comparación con la unión de distintos ligandos agonistas a este subtipo de receptor opioide (véase resumen y texto del capítulo anterior, parte I). Estudios farmacológicos y conductuales han demostrado que la inyección de las EM1-2 en el área ventrotegmental (AVT) genera respuestas conductuales de sensibilización locomotora a la anfetamina (AMPH), además de incrementar la actividad locomotora de tipo horizontal en los roedores tratados. Estos estudios mostraron que la EM2 fue significativamente más potente que la EM1 en inducir las respuestas locomotoras detectadas, mediadas a través de la alteración de la actividad sináptica de dopamina (DA) y en el globus pallidus de los animales tratados. Asimismo, estudios fármaco-conductuales similares demostraron que otros sistemas de transmisión participan conjuntamente con el sistema dopaminérgico en la generación de los efectos locomotores inducidos por las EM1-2, como es el caso del sistema gabaérgico (GABA). Más aún, la inyección de EM1 en la región AVT del cerebro de roedores mostró generar respuestas potentes de recompensa placentera, similares a las reportadas por distintos alcaloides opiáceos de alto potencial adictivo, posterior a su administración sistémica. Más aún, la inyección de endomorfinas en la región AVT del cerebro del roedor, mas no en el núcleo accumbens (NAc), mostró generar respuestas de recompensa paralela a la generada posteriormente a la administración de dosis bajas de morfina. En línea con los efectos farmacológicos inducidos por las EM1-2, estudios fármaco-conductuales demostraron que la administración ICV de la EM1 fue capaz de generar respuestas de preferencia de lugar en roedores tratados CPP, por sus siglas en inglés, conditioned place preference, en tanto que la administración de EM2 generó respuestas opuestas, esto es, respuestas de aversión al lugar. Estudios conductuales relacionados con el fenómeno de estrés mostraron que las EM1-2 son capaces de modular la actividad funcional del eje HHA (eje hipotálamo/hipófisis/glándula adrenal) a través de la activación del sistema de proyección neuronal del tracto solitario (NTS, por sus siglas en inglés), al hipotálamo y/o a través de la activación del área ventrolateral de la sustancia gris periacueductal (PAG, por sus siglas en inglés); componente importante del sistema opioide endógeno, que median respuestas analgésicas (antinociceptivas) inducidas por estímulos estresantes. Asimismo, la administración de endomorfinas (v.g., EM1) mostró generar incrementos de conductas de naturaleza ansiolítica en ratones expuestos a paradigmas experimentales de generación de conductas estresantes (v.g., laberinto elevado). Estos estudios sugieren que la generación de conductas de estrés-emocional inducidas por las endomorfinas es mediada a través de la activación del receptor opioide µ en neuronas del hipotálamo responsables de regular la secreción de factores liberadores de distintas hormonas hipofisiarias (v.g., CRH, LHRH). Más aún, resulta interesante que las endomorfinas sean capaces de inducir conductas antidepresivas o de tipo antidepresivos como se ha reportado recientemente en modelos animales de estrés y depresión. Estos estudios mostraron que las respuestas conductuales de reacción al estrés y las conductas antidepresivas mediadas por las EM1-2 están ligadas con la expresión neuronal del mensajero de RNA que codifica para el factor trófico (BDNF, por sus siglas en inglés, brain derived neurotrophic factor), en áreas del sistema limbico, y que es inducida en forma dosis dependiente por las endomorfinas, posterior a su administración ICV. Por lo tanto, estos estudios han permitido proponer que las endomorfinas cumplen un papel relevante durante el curso o desarrollo de las enfermedades mentales (v.g., esquizofrenia y depresión). En extensión a estos estudios conductuales, estudios recientes han demostrado la actividad orexigénica de las endomorfinas en forma similar a lo previamente detectado con distintos ligados agonistas del receptor opioide µ (v.g., morfina, DAMGO; morfina-6ß-glucurónido). Si bien estos estudios mostraron que tanto las EM1-2 como diversos agonistas del receptor opioide µ exhiben potentes actividades orexigénicas en el SNC de roedores, la actividad de las EM1-2 parece depender de la actividad de la dinorfina A y su unión sobre su receptor opioide ? en neuronas hipotalámicas. Más aún, diversos estudios han mostrado que el sistema opioide endógeno (a través de la ß-endorfina) regula conductas de naturaleza sexual y apareamiento (v.g., lordosis), además de modular la secreción y/o actividad de hormonas de origen gonadal (estrógenos, progesterona). Estudios similares en roedores hembras mostraron que la microinyección de EM1-2 en áreas específicas del sistema límbico y/ o la administración IT de ambos péptidos era capaz de generar respuestas sexuales de apareamiento, similares a las detectadas por la ß-endorfina y morficeptina en la misma especie de animal, siendo bloqueados los efectos por la administración de naloxona. Estas respuestas conductuales inducidas por las EM1-2 mostraron estar ligadas a la liberación neuronal de LHRH, como de la activación y modulación del sistema de transmisión gabaérgico. En cuanto a las funciones de memoria y aprendizaje, diferentes estudios han demostrado que la administración ICV de EM1-2 en ratones expuestos a diferentes paradigmas de aprendizaje experimental, los péptidos opioides alteran significativamente los mecanismos de procesamiento y consolidación de memoria a corto y largo plazo en los animales tratados. Estos efectos parecen depender de la modulación del sistema opioide (v.g., el receptor opioide µ) sobre los sistemas de transmisión colinérgica y dopaminérgica en el cerebro de los mamíferos. Así mismo, diversos estudios han demostrado que tanto las EM1-2 como los alcaloides opiáceos y opioides endógenos modulan funciones cardiovasculares y respiratorias. En este contexto, diversos estudios mostraron que la administración de EM1-2 en ratas normotensas e hipertensas produce cambios fisiológicos significativos en la presión sanguínea y la frecuencia cardiaca. Si bien no están del todo esclarecidos los mecanismos por los cuales las endomorfinas producen sus respuestas cardiovasculares, diversos estudios sugieren que la actividad de estos péptidos está en función de la actividad e interacción de los sistemas de transmisión gabaérgico y glutamatérgico, respectivamente. Más aún, otros estudios sugieren que las respuestas fisiológicas de estos péptidos dependen de la actividad del óxido nitroso (NO, por sus siglas en inglés) liberado de los vasos sanguíneos, en respuesta de la activación del receptor opioide µ. Finalmente, diversos estudios han mostrado que las EM1-2 y la activación del receptor opioide µ producen efectos inhibitorios sobre la contracción del músculo liso del tracto gastrointestinal, generados a través de una reducción sostenida en la liberación de neurotransmisores de terminales sinápticas del plexo mientérico, mismas que inervan el tejido muscular liso del tracto gastrointestinal, generados a través de una reducción sostenida en la liberación de neurotransmisores de terminales sinápticas del plexo mientérico, mismas que inervan el tejido muscular liso del tracto gastrointestinal