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Acute stress further decreases the effect of ovariectomy on immobility behavior and hippocampal cell survival in rats
(PERGAMON-ELSEVIER SCIENCE LTD, THE BOULEVARD, LANGFORD LANE, KIDLINGTON, OXFORD OX5 1GB, ENGLAND, 2013) Vega-Rivera, Nelly M.; Fernández-Guasti, Alonso; Ramírez-Rodríguez, Gerardo; Estrada-Camarena, Erika; Laboratory of Neuropsychopharmacology, Division of Neurosciences, National Institute of Psychiatry, Me´xico, D.F., Mexico; estrada@imp.edu.mx
Altered microtubule associated proteins in schizophrenia
(2007) Benítez-King, Gloria; Ramírez-Rodríguez, Gerardo; Ortíz-López, Leonardo; Instituto Nacional de Psiquiatría, Departamento de Neurofarmacología, Subdirección de Investigaciones Clínicas,México, D.F. México; bekin@imp.edu.mx
Cannabinoid receptor CB1 mediates baseline and activity-induced survival of new neurons in adult hippocampal neurogenesis
(2010) Wolf, Susanne A; Bick-Sander, Anika; Fabel, Klaus; Leal-Galicia, Perla; Tauber, Svantje; Ramírez-Rodríguez, Gerardo; Müller, Anke; Melnik, Andre; Waltinger, Tim P; Ullrich, Oliver; Kempermann, Gerd; Max Delbrück Center for Molecular Medicine (MDC) Berlin-Buch, Berlin, Germany; gerd.kempermann@crt-dresden.de
Background: Adult neurogenesis is a particular example of brain plasticity that is partially modulated by the endocannabinoid system. Whereas the impact of synthetic cannabinoids on the neuronal progenitor cells has been described, there has been lack of information about the action of plant-derived extracts on neurogenesis. Therefore we here focused on the effects of _9-tetrahydrocannabinol (THC) and Cannabidiol (CBD) fed to female C57Bl/6 and Nestin-GFP-reporter mice on proliferation and maturation of neuronal progenitor cells and spatial learning performance. In addition we used cannabinoid receptor 1 (CB1) deficient mice and treatment with CB1 antagonist AM251 in Nestin-GFP-reporter mice to investigate the role of the CB1 receptor in adult neurogenesis in detail. Results: THC and CBD differed in their effects on spatial learning and adult neurogenesis. CBD did not impair learning but increased adult neurogenesis, whereas THC reduced learning without affecting adult neurogenesis. We found the neurogenic effect of CBD to be dependent on the CB1 receptor, which is expressed over the whole dentate gyrus. Similarly, the neurogenic effect of environmental enrichment and voluntary wheel running depends on the presence of the CB1 receptor. We found that in the absence of CB1 receptors, cell proliferation was increased and neuronal differentiation reduced, which could be related to CB1 receptor mediated signaling in Doublecortin (DCX)-expressing intermediate progenitor cells. Conclusion: CB1 affected the stages of adult neurogenesis that involve intermediate highly proliferative progenitor cells and the survival and maturation of new neurons. The pro-neurogenic effects of CBD might explain some of the positive therapeutic features of CBD-based compounds.
Chronic administration of a melatonin membrane receptor antagonist, luzindole, affects hippocampal neurogenesis without changes in hopelessness-like behavior in adult mice
(Elsevier, 2016) Ortiz-López, Leonardo; Pérez-Beltran, Carlos; Ramírez-Rodríguez, Gerardo; Laboratory of Neurogenesis, Division of Clinical Research, National Institute of Psychiatry "Ramón de la Fuente Muñiz", Calzada México-Xochimilco 101, C.P. 14370, México, D.F., Mexico; gbernabe@imp.edu.mx (G. Ramírez-Rodríguez)
Effect of sub-optimal doses of fluoxetine plus estradiol on antidepressant-like behavior and hippocampal neurogenesis inovariectomized rats
(2015) Vega-Rivera, Nelly M.; Fernández-Guasti, Alonso; Ramírez-Rodríguez, Gerardo; Estrada-Camarena, Erika; Laboratory of Neuropsychopharmacology, Division of Neurosciences, National Institute of Psychiatry,México, D.F., Mexico; estrada@imp.edu.mx, monesca71@gmail.com
Los fármacos antidepresivos como reguladores de la neurogénesis hipocámpica de roedores y humanos adultos
(2011) Ramírez-Rodríguez, Gerardo; Laguna-Chimal, José; Vega-Rivera, Nelly M.; Ortíz-López, Leonardo; Méndez-Cuesta, Luis; Estrada-Camarena, Erika M.; Babu, Harish; Laboratorio de Neurogénesis. Subdirección de Investigaciones Clínicas. Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñiz
El hallazgo de la formación de nuevas neuronas en el giro dentado (GD) del hipocampo amplió el conocimiento acerca de la plasticidad del encéfalo. En este sentido, la neurogénesis es un proceso que involucra diferentes eventos celulares tales como: la división de las células madre, la proliferación de los neuroblastos, la migración y la sobrevivencia celular, así como la maduración dendrítica, la elongación axonal y la integración de las neuronas nuevas a los circuitos neuronales existentes. En conjunto, todas estas etapas causan cambios estructurales y funcionales en el cerebro. Por lo tanto, la formación de neuronas es un proceso regulado de manera fina por diferentes factores entre los que se incluyen: el nicho; algunos neurotransmisores como la serotonina, la dopamina, el glutamato y el GABA; factores de crecimiento como el factor de crecimiento de fibroblastos, el factor de crecimiento epidermal y el factor de crecimiento vascular endotelial (FGF, EGF y VEGF, por sus siglas en inglés);neurotrofinas como el factor neurotrópico derivado del cerebro y por la neurotrofina 3 (BDNF y NT3, por sus siglas en inglés).Aunado a la existencia de factores que favorecen la neurogénesis hipocámpica, también hay factores que influyen de manera negativa en la formación de neuronas. Entre éstos se encuentra el estrés, el cual se relaciona con algunas enfermedades neuropsiquiátricas como la depresión y la ansiedad. A este respecto, estudios preclínicos han revelado que la aplicación de diferentes tipos de estresores puede afectar la plasticidad neuronal al inducir alteraciones morfológicas y funcionales en el hipocampo, así como afectar el proceso neurogénico. Las alteraciones causadas por el estrés se han relacionado con un aumento considerable y sostenido de los niveles de glucocorticoides. Esto último afecta el proceso neurogénico debido a que el hipocampo es una estructura cerebral que expresa niveles altos de receptores para estas hormonas. Al ser activados de forma persistente, los receptores a glucocorticoides causan una alteración en la neuroplasticidad hipocámpica. De tal modo y considerando lo anterior, teorías recientes han asociado un fallo en la formación de neuronas en el hipocampo con algunos trastornos psiquiátricos como la demencia, la esquizofrenia y la depresión. No esta del todo elucidado el mecanismo a través del cual el estrés altera el proceso neurogénico. Sin embargo, trabajos recientes han revelado que la exposición a estrés causa un aumento en los niveles de ciertas citocinas proinflamatorias, tales como la interleucina-1ß (IL-1ß). El aumento en los niveles de esta citocina provoca un efecto tipo depresivo y una disminución en los niveles del BDNF, así como una alteración en la formación de nuevas neuronas. Estos hallazgos apoyan la idea de que la IL-1ß es un mediador crítico del efecto antineurogénico causado por el estrés crónico y agudo. Sin embargo, la IL-1ß no es la única citocina asociada con las alteraciones en el proceso neurogénico, ya que recientemente se reportó que la disminución en la proliferación celular causada por el estrés ocurre de manera paralela con el aumento en la expresión de los mensajeros de la IL-6 y del TNF-a. Una manera de contrarrestar los efectos del estrés sobre la plasticidad neuronal es a través de la administración de fármacos antidepresivos. Diversos trabajos han mostrado que el tratamiento crónico con este tipo de fármacos revierte las alteraciones en la neurogénesis hipocámpica y en la plasticidad neuronal causadas por el estrés. Finalmente, aun cuando existen evidencias del papel que desempeña la neurogénesis en modelos animales de algunas enfermedades neuropsiquiátricas y de la forma en que los fármacos antidepresivos favorecen la formación de neuronas, es importante contar con más estudios en humanos que permitan corroborar los hallazgos que se han obtenido en los estudios preclínicos. De algún modo todos los reportes apuntan a que los fármacos antidepresivos pueden actuar por mecanismos independientes o dependientes de la neurogénesis hipocámpica
Formación de neuronas nuevas en el hipocampo adulto: neurogénesis
(Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñiz, Calz. México-Xochimilco 101, Col. San Lorenzo Huipulco, Tlalpan, México, D.F. Tel. 4160-5000., 2007) Ramírez-Rodríguez, Gerardo; Benítez-King, Gloria; Kempermann, Gerd; Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente. Departamento de Neurofarmacología, Subdirección de Investigaciones Clínicas, México D.F.; Gerardo-Ramírez.Rodriguez@mdc-berlin.de
El hallazgo de la formación de neuronas nuevas revolucionó el concepto de que el cerebro era el único órgano incapaz de regenerarse y, por lo tanto, que era estático. Este concepto implica que el cerebro es un órgano plástico que responde a diversos factores, los cuales pueden influir positiva o negativamente en la formación de neuronas nuevas, las cuales a su vez pueden generar un efecto benéfico para el cerebro. Desde 1966 se encontraron evidencias que apoyaban la formación de neuronas nuevas en el cerebro. Veinte años después, los estudios continuaron para confirmar esos primeros hallazgos. Desde entonces se sabe que existen dos regiones en el cerebro adulto donde se lleva a cabo la formación de neuronas nuevas: el bulbo olfatorio y el hipocampo. Estas neuronas nuevas derivan de las células pluripotenciales residentes en la zona subventricular de los ventrículos laterales y en la zona subgranular del giro dentado, respectivamente. Estas dos regiones del cerebro presentan características importantes que permiten que se lleve a cabo el proceso de formación de neuronas nuevas llamado neurogénesis. La neurogénesis es un proceso complejo que involucra diversas etapas, como la proliferación de las células pluripotenciales, la migración, la diferenciación, la sobrevivencia de las neuronas nuevas, así como la integración de éstas en los circuitos neuronales existentes. Los cambios morfológicos de las células que participan en el proceso de la neurogénesis han permitido identificar diversas características dependiendo de los marcadores proteicos expresados temporalmente. Estos marcadores pueden ser proteínas estructurales como los componentes del citoesqueleto (microtúbulos, microfilamentos y filamentos intermedios), proteínas asociadas a dichos componentes o factores de transcripción. Las células pluripotenciales presentan características de la glía radial, que expresan el marcador conocido como proteína fibrilar acídica de la glía (GFAP, por sus siglas en inglés), así como el marcador para células no diferenciadas que es la nestina. Los diferentes estadios de desarrollo de las células durante el proceso de formación de neuronas nuevas han sido caracterizados en ambas regiones que presentan neurogénesis constitutiva. En la zona subgranular del giro dentado, las células pluripotenciales expresan nestina, la proteína de unión a lípidos del cerebro (BLBP, en inglés) y GFAP. Esta población celular se caracteriza por tener una baja tasa de división celular. Una vez que estas células se dividen, dan lugar a una población que se amplifica rápidamente, de la cual se generan por división simétrica las células progenitoras de tipo 2 y 3. Las células progenitoras tipo 2a y 2b presentan procesos neuríticos cortos paralelos a la zona granular del giro dentado; en cambio, las de tipo 3 presentan procesos largos integrados en la capa granular. Durante esta etapa se inician los eventos de migración y de diferenciación temprana, y las células expresan la proteína asociada a microtúbulos doblecortina, el factor de transcripción “Prox1” y la proteína nuclear neuronal específica “NeuN”. Una vez que las células salen del ciclo celular, se generan las neuronas inmaduras caracterizadas por procesos dendríticos largos que cruzan la capa granular del giro dentado. Estas neuronas inmaduras van a diferenciarse en su totalidad para integrarse en los circuitos neuronales. En este estadio final, las nuevas neuronas expresan marcadores específicos, como la proteína de unión a calcio llamada calbindina, así como propiedades electrofisiológicas similares a las neuronas viejas. La formación de neuronas nuevas está modulada finamente para evitar una alteración de los circuitos neuronales. El nicho es uno de los factores que intervienen en la regulación de la neurogénesis. Está constituido por las células pluripotenciales, los astrocitos y las células endoteliales. Los tres componentes del nicho trabajan en sincronía: 1. para mantener la población de células pluripotenciales; 2. los astrocitos modulan la proliferación de las células pluripotenciales y de las células que amplifican rápidamente, así como la migración de estas células a través de la acción de diversos factores secretados por los astrocitos, y 3. para mantener la población de astrocitos y de células endoteliales. Otros factores involucrados en la formación de neuronas nuevas son los neurotransmisores (GABA, glutamato, serotonina, dopamina), las hormonas (la prolactina y la hormona de crecimiento), los factores de crecimiento (factor de crecimiento de fibroblastos, siglas en inglés: FGF; factor de crecimiento epidermal, siglas en inglés: EGF), las neurotrofinas (factor derivado de cerebro, siglas en inglés: BDNF); neurotrofina 3, siglas en inglés: NT3). Se ha demostrado que hay factores sociales que también pueden modular el proceso de la neurogénesis, como la actividad física, el ambiente enriquecido y la interacción social. Aun cuando la formación de neuronas nuevas es influida positivamente por los factores antes mencionados, este proceso puede ser modulado de forma negativa por factores como el estrés psicológico. Este disminuye la formación de neuronas nuevas, o bien en las enfermedades psiquiátricas tales como la depresión, suceso que es revertido con el uso de fármacos antidepresivos. Recientemente, se describió que la falta de sueño afecta negativamente la formación de neuronas nuevas. Efecto similar surten las drogas de abuso. Además, existe información sobre lo que sucede en las enfermedades neurodegenerativas en relación con la formación de nuevas neuronas. En esta revisión se mencionan los diferentes aspectos del proceso de formación de neuronas nuevas, así como los factores que lo modulan de forma positiva o negativa. Asimismo, revisaremos algunas evidencias en que se ha reportado que la neurogénesis disminuye en la depresión y en las enfermedades neurodegenerativas. Finalmente se hace una breve mención de la posible función de estas nuevas neuronas en el hipocampo y su relación con los procesos de aprendizaje y memoria.
Haloperidol causes cytoskeletal collapse in N1E-115 cells through tau hyperphosphorylation induced by oxidative stress: Implications for neurodevelopment
(ELSEVIER SCIENCE BV, PO BOX 211, 1000 AE AMSTERDAM, NETHERLANDS, 2010) Benítez-King, Gloria; Ortíz-López, Leonardo; Jiménez-Rubio, Graciela; Ramírez-Rodríguez, Gerardo; Departamento de Neurofarmacología, Subdirección de Investigaciones Clínicas, Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñiz, México, D.F., México; bekin@imp.edu.mx
Melatonin Modulates Cell Survival of New Neurons in the Hippocampus of Adult Mice
(Elsevier Science INC, 360 Park Ave South, New York, NY 10010-1710 USA, 2009) Ramírez-Rodríguez, Gerardo; Klempin, Friederike; Babu, Harish; Benítez-King, Gloria; Kempermann, Gerd; Max Delbrück Center for Molecular Medicine (MDC) Berlin-Buch, Berlin, Germany; gerd.kempermann@crt-dresden.de
Regulation of adult hippocampal neurogenesis is influenced by circadian rhythm, affected by the manipulation of sleep, and is disturbed in animal models of affective disorders. These observations and the link between dysregulation of the circadian production of melatonin and neuropsychiatric disorders prompted us to investigate the potential role of melatonin in controlling adult hippocampal neurogenesis. In vitro, melatonin increased the number of new neurons derived from adult hippocampal neural precursor cells in vitro by promoting cell survival. This effect was partially dependent on the activation of melatonin receptors as it could be blocked by the application of receptor antagonist luzindole. There was no effect of melatonin on cell proliferation. Similarly, in the dentate gyrus of adult C57BL/6 mice in vivo, exogenous melatonin (8_mg/kg) also increased the survival of neuronal progenitor cells and post-mitotic immature neurons. Melatonin did not affect precursor cell proliferation in vivo and also did not influence neuronal and glial cell maturation. Moreover, melatonin showed antidepressant-like effects in the Porsolt forced swim test. These results indicate that melatonin through its receptor can modulate the survival of newborn neurons in the adult hippocampus, making it the first known exogenously applicable substance with such specificity
Melatonin stimulates calmodulin phosphorylation by protein kinase C.
(2004) Soto-Vega, Elena; Meza, Isaura; Ramírez-Rodríguez, Gerardo; Benítez-King, Gloria; Depto. Neurofarmacología, Subdirección de Investigaciones Clínicas, Instituto Nacional de Psiquiatría, México.
Melatonin supplementation delays the decline of adult hippocampal neurogenesis during normal aging of mice
(ELSEVIER SCIENCE BV, PO BOX 211, 1000 AE AMSTERDAM, NETHERLANDS, 2012) Ramírez-Rodríguez, Gerardo; Vega-Rivera, Nelly M.; Benítez-King, Gloria; Castro-García, Mario; Ortíz-López, Leonardo; Laboratory of Neurogenesis, Division of Clinical Research, National Institute of Psychiatry, México, D.F., Mexico; gbernabe@imp.edu.mx
La melatonina: un coadyuvante potencial en el tratamiento de las demencias
(Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñiz, Calz. México-Xochimilco 101, Col. San Lorenzo Huipulco, Tlalpan, México, D.F. Tel. 4160-5000., 2008) Jiménez-Rubio, Graciela; Ugalde, Oscar; Ortíz-López, Leonardo; Ramírez-Rodríguez, Gerardo; Benítez-King, Gloria; Departamento de Neurofarmacología, Subdirección de Investigaciones Clínicas. Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente; bekin@imp.edu.mx
La enfermedad de Alzheimer es una enfermedad neurodegenerativa progresiva que cursa con una deficiencia en las capacidades cognitivas, así como con la presencia de síntomas psiquiátricos y alteraciones conductuales. Las características histopatológicas más importantes en la enfermedad de Alzheimer son la formación de placas seniles, los ovillos neurofibrilares y un incremento en el estrés oxidativo. La polaridad estructural y la morfología neuronal se pierden en la enfermedad de Alzheimer. La proteína tau se encuentra anormalmente fosforilada, los microtúbulos se despolimerizan, se pierden la forma asimétrica de las neuronas y la conectividad sináptica, y se interrumpe el transporte axoplasmático. Asimismo, se ha sugerido que la inhibición o la pérdida en el balance de la formación de neuronas en el hipocampo puede participar en la fisiopatología de la enfermedad de Alzheimer debido a que el cerebro no puede reparar el daño neuronal y consecuentemente induce la pérdida de la cognición. Los agentes colinérgicos son los medicamentos más aceptados en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer en una etapa en que los síntomas se clasifican de medios a moderados. Sin embargo, el tratamiento de pacientes con enfermedad de Alzheimer grave es limitado. Por lo anterior se requiere la búsqueda de nuevas alternativas para el tratamiento de esta enfermedad. La melatonina es una indolamina que actúa como un potente antioxidante, como un modulador de la organización del citoesqueleto así como un factor de diferenciación celular. Diversos estudios han sugerido que la melatonina tiene un efecto neuroprotector por su capacidad de captar radicales libres. La melatonina disminuye la lipoperoxidación y la apoptosis producida por la administración de ácido ocadáico (AO) o peróxido de O ). Se sabe que las especies reactivas de oxígeno hidrógeno (H 2 2 producen alteraciones en la organización del citoesqueleto e influyen el estado de fosforilación de la proteína tau y que la melatonina previene la fosforilación de la proteína tau debido a su actividad antioxidante. Se ha descrito que la melatonina modula el arreglo de los microfilamentos de actina y la formación de fibras de tensión en las células Madin-Darby canine kidney (MDCK) por medio de una interacción concertada de la indolamina con la calmodulina y con la proteína cinasa C (PKC) y la participación de la proteína cinasa dependiente de Rho (ROCK). Asimismo, la melatonina participa en las etapas tempranas de la formación de neuritas en las células N1E-115 por medio de ROCK. Otros estudios han indicado que la melatonina previene el daño en el citoesqueleto producido por el AO en las células N1E-115. El AO se ha utilizado para reproducir en células en cultivo las alteraciones en el citoesqueleto y el incremento en el estrés oxidativo que ocurren en las neuronas de pacientes con enfermedad de Alzheimer. La melatonina en estas células previene la retracción del citoesqueleto, efecto del AO. La red del citoesqueleto se mantiene en el citoplasma y en las neuritas de las células N1E-115 cultivadas con melatonina, no obstante que sean tratadas con el AO posteriormente. Recientemente, se demostró que en las células de neuroblastoma N1E-115 incubadas con melatonina se previene la hiperfosforilación de la proteína tau causada por el AO. Aunado a lo anterior, se ha demostrado que la melatonina modula la formación de neuronas nuevas en un modelo in vitro utilizando células embrionarias y de corteza cerebral de ratón. La formación de neuronas inducida por la melatonina se corroboró utilizando células precursoras aisladas de animales adultos así como en animales adultos, y se encontró que la indolamina moduló la sobrevida de las células nuevas formadas, así como la diferenciación de éstas en neuronas nuevas. Las evidencias presentadas en esta revisión indican que la melatonina puede ser útil como un coadyuvante en el tratamiento de las demencias.
El neurocitoesqueleto: un nuevo blanco terapéutico para el tratamiento de la depresión
(Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñiz, Calz. México-Xochimilco 101, Col. San Lorenzo Huipulco, Tlalpan, México, D.F. Tel. 4160-5000., 2007) Jiménez-Rubio, Graciela; Bellón Velasco, Alfredo; Ortíz-López, Leonardo; Ramírez-Rodríguez, Gerardo; Ortega-Soto, Héctor; Benítez-King, Gloria; Departamento de Neurofarmacología, Subdirección de Investigaciones Clínicas y Unidad de Servicios Clínicos. Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente; bekin@imp.edu.mx
Estudios preclínicos y de neuroimágenes cerebrales, han demostrado que las regiones corticales de áreas cerebrales como el hipocampo (corteza límbica), la corteza prefrontal (neocorteza de asociación), y la corteza del cíngulo (componente clave del sistema límbico) están involucradas en la neuropatología de la depresión y en la respuesta al estrés. Estas estructuras muestran alteraciones morfológicas como disminución en el volumen y en el tamaño del soma neuronal. Lo anterior, aunado a la reducción en las ramificaciónes dendríticas, la complejidad de las espinas dendríticas y en los procesos gliales, explican la reducción en el volumen del hipocampo, la corteza prefrontal y la corteza del cíngulo en la depresión, y sugiere actividad neuronal disminuida. La forma neuronal y la organización de las moléculas y proteínas estructurales en sitios específicos subcelulares está determinada por el citoesqueleto. Este fenómeno de polarización estructural es esencial para que las neuronas adopten una forma asimétrica y para su funcionamiento. La pérdida de la polaridad neuronal, manifestada como una pérdida de las dendritas en la corteza frontal y en el hipocampo, así como la disminución del volumen celular, es uno de los sucesos histopatológicos que ocurren en la depresión mayor. La formación de las dendritas y de los axones depende de la organización de los microtúbulos y los microfilamentos. Asociados a estos cambios estructurales, la depresión produce una pérdida de la conectividad sináptica interneuronal y un incremento en el estrés oxidativo. Recientemente, se ha descrito que el estrés oxidativo origina alteraciones en la organización de los microtúbulos y los microfilamentos. Estos cambios originados a nivel celular se traducen en alteraciones del funcionamiento cerebral, como son la pérdida de las capacidades cognitivas y las alteraciones afectivas. Ambos sintomas están presentes en la depresión. Esta evidencia sugiere que la depresión es una enfermedad del citoesqueleto y que esta estructura celular puede ser un blanco terapéutico en el tratamiento de la depresión, para reestablecer las dendritas y los axones perdidos y la conectividad sináptica. Se ha descrito que la plasticidad neuronal es un proceso en el que el citoesqueleto tiene un papel primordial, ya que genera nuevas conexiones sinápticas a través de la formación de axones y dendritas. En este sentido, se ha sugerido que la plasticidad neuronal de la formación hipocampal se modifica por la acción de compuestos antidepresivos, ya que estos bloquean y revierten la atrofia de las neuronas hipocampales e incrementan la supervivencia celular en esta región; e indica que la organización del citoesqueleto también es modificada por los fármacos antidepresivos. Por otro lado, los experimentos con modelos animales, sometidos a estrés, han establecido que en la depresión la neurogénesis está alterada, ya que se ha observado una inhibición en la proliferación de nuevas neuronas en el cerebro adulto. Se ha demostrado que el tratamiento con antidepresivos incrementa la neurogénesis en el hipocampo adulto y que las crisis electroconvulsivas incrementan la neurogénesis hipocampal en la rata adulta. Lo anterior plantea el uso de fármacos que estimulen la neurogénesis para promovre la plasticidad neuronal, la migración y la diferenciación de las células de la glía radial en las neuronas, como alternativa en el tratamiento de la depresión. De esta forma, el empleo de fármacos cuyo blanco sea el citoesqueleto y que estimulen la neurogénesis, son alternativas terapéuticas para el tratamiento de la depresión. La melatonina es un compuesto que actúa como un potente captador de radicales libres, como modulador del citoesqueleto y como promotor de la formación de nuevas neuritas que eventualmente madurarán en los axones y las dendritas. En esta revisión se describirá la evidencia que indica que en la depresión está alterado el citoesqueleto neuronal. También se presentarán los datos que apoyan el empleo de moduladores del arreglo del citoesqueleto como una nueva alternativa terapéutica. En particular se presentará evidencia de la función de la melatonina como neuroprotector y no sólo como agente antioxidante, sino que además previene y reestablece la estructura del neurocitoesqueleto, dañado por los radicales libres y por las altas concentraciones de antipsicóticos. Los resultados obtenidos hasta ahora indican la necesidad de realizar estudios clínicos controlados, para determinar la posible utilidad de la melatonina en el tratamiento de enfermedades neuropsiquiátricas.
Neurocytoskeletal Protective Effect of Melatonin: Importance for Morphofunctional Neuronal Polarization
(2010) Benítez-King, Gloria; Domínguez-Alonso, Aline; Ramírez-Rodríguez, Gerardo; Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñiz, Calz, México-Xochimilco 101, Col. Sn Lorenzo Huipulco 14370, México, D.F., Mexico; bekin@imp.edu.mx
Neurons have a highly asymmetric shape and they are constituted by two functional domains: the axonal, and the somatodendritic domains. Axons are cellular processes that make contact with target cells to transmit information, while dendrites located in the somatodendritic domain are specialized in the reception of information. During neurodevelopment, neurons acquire the highly morphofunctional polarization through a dynamic cytoskeletal organization. Melatonin, the main indolamine secreted by the pineal gland has two important properties which play a key role in the maintaining of neuron polarization: it is a potent free radical scavenger, and it is a cytoskeletal modulator. Melatonin stimulates cytoskeletal polarization through PKC and ROCK activation by recruiting cells at early stages of neurodevelopment for later differentiation. At later stages, melatonin induces neurite and microtubule enlargement by a calmodulin antagonism. Moreover, melatonin prevents the asymmetric shape lost induced by oxidative stress, a condition present in neuropsychiatric diseases, and abolishes the cytoskeletal damage caused by prolonged treatment with antipsychotics, restoring the morphofunctional polarization. Moreover, in organotypic cultures, melatonin at nanomolar concentrations enhances the number of dendrites and their complexity in hilar neurons of the hippocampus. In addition, melatonin stimulates the formation of new neurons in vitro and in a rodent model. In this review we will describe current evidences indicative of the melatonin participation in the neuronal morphofunctional differentiation as a cytoskeletal modulator. Also we will discuss the implications of the loss of neuronal polarization in neuropsychiatric diseases and the potential therapeutic utility of melatonin for the treatment of these illnesses.
ROCK-regulated cytoskeletal dynamics participate in the inhibitory effect of melatonin on cancer cell migration
(2009) Ortíz-López, Leonardo; Morales-Mulia, Sandra; Ramírez-Rodríguez, Gerardo; Benítez-King, Gloria
Cell movement is generated by a driving force provided by dynamic cytoskeletal organization. Two main cytoskeletal-dependent features, essential for migration, are the highly cell polarized structure and focal adhesion complexes. Cell migration and substrate anchorage are finely regulated by external signaling exerted by growth factors and hormones. In particular, the serine threonine kinase activated by the small GTPase Rho, the Rho-associated protein kinase (ROCK), participate in both processes through regulation of actin rearrangements in lamellipodia, filopodia, ruffles, and stress fibers. Melatonin, the main product secreted by the pineal gland has oncostatic properties. In MCF-7 cells, 1 nm melatonin reduces migration and invasiveness through increased expression of two cell surface adhesion proteins, E-cadherin and _1-integrin. In this work, we studied the microfilament and microtubule rearrangements elicited by melatonin in migrating leader MCF-7 cells by a wound-healing assay. Additionally, cell anchorage was estimated by quantification of focal adhesions in MCF-7 cells cultured with melatonin. ROCK participation in the indole effects on anchorage and migration was explored by inhibition of the kinase activity with the specific inhibitor of ROCK, the Y-27632 compound. The results indicate that ROCK participates in the melatonin inhibitory effects on cell migration by changing cytoskeletal organization of leader MCF-7 cells. Also, they indicated that indole increased the number of focal contacts through ROCK. These results support the notion that melatonin inhibits cancer cell invasion and metastasis formation via ROCK-regulated microfilament and microtubule organization that converge in a migration/anchorage switch.
Systems genetics analysis of a recombinant inbred mouse cell culture panel reveals Wnt pathway member Lrp6 as a regulator of adult hippocampal precursor cell proliferation
(Oxford University Press, 2016) Kannan, Suresh; Nicola, Zeina; Overall, Rupert W.; Ichwan, Muhammad; Ramírez-Rodríguez, Gerardo; Grzyb, Anna N.; Patone, Giannino; Saar, Kathrin; Hübner, Norbert; Kempermann, Gerd; CRTD-Center for Regenerative Therapies Dresden, Technische Universität Dresden, Dresden, Germany; gerd.kempermann@dzne.de (Gerd Kempermann)
The α Domain of Small Heat Shock Protein b8 (Hspb8) Acts as Survival and Differentiation Factor in Adult Hippocampal Neurogenesis
(2013) Ramírez-Rodríguez, Gerardo; Babu, Harish; Klempin, Friederike; Krylyshkina, Olga; Baekelandt, Veerle; Gijsbers, Rik; Debyser, Zeger; Overall, Rupert; Nicola, Zeina; Fabel, Klaus; Kempermann, Gerd; Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñiz, Calz, México-Xochimilco 101, Col. Sn Lorenzo Huipulco 14370, México, D.F., Mexico; gerd.kempermann@crt-dresden.de
Adult hippocampal neurogenesis is to a large degree controlled at the level of cell survival, and a number of potential mediators of this effect have been postulated. Here, we investigated the small heat shock protein Hspb8, which, because of its pleiotropic prosurvival effects in other systems, was considered a particularly promising candidate factor. Hspb8 is, for example, found in plaques of Alzheimer disease but exerts neuroprotective effects. We found that expression of Hspb8 increased during differentiation in vitro and was particularly associated with later stages (48–96 h) of differentiation. Gain-of-function and loss-of-function experiments supported the hypothesis that Hspb8 regulates cell survival of new neurons in vitro. In the dentate gyrus of adult mice in vivo, lentiviral overexpression of Hspb8 doubled the surviving cells and concomitantly promoted differentiation and net neurogenesis without affecting precursor cell proliferation. We also discovered that the truncated form of the crystallin domain of Hspb8 was sufficient to affect cell survival and neuronal differentiation in vitro and in vivo. Precursor cell experiments in vitro revealed that Hspb8 increases the phosphorylation of Akt and suggested that the prosurvival effect can be produced by a cell-autonomous mechanism. Analysis of hippocampal Hspb8 expression in mice of 69 strains of the recombinant inbred set BXD revealed that Hspb8 is a cis-acting gene whose expression was associated with clusters of transcript enriched in genes linked to growth factor signaling and apoptosis. Our results strongly suggest that Hspb8 and its _-crystallin domain might act as pleiotropic prosurvival factor in the adult hippocampus.
Las zonas neurogénicas en el adulto y su relación con las enfermedades neuropsiquiátricas
(Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñiz, Calz. México-Xochimilco 101, Col. San Lorenzo Huipulco, Tlalpan, México, D.F. Tel. 4160-5000., 2013) Ramírez-Rodríguez, Gerardo; Silva-Lucero, María del Carmen; Gómez-Virgilio, Laura; Ocaña-Fernández, María del Ángel; Ortíz-López, Leonardo; Torres-Pérez, Mario O.; Meraz-Ríos, Marco Antonio; Laboratorio de Neurogénesis, Subdirección de Investigaciones Clínicas, Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñiz; gbernabe@imp.edu.mx
Las enfermedades neuropsiquiátricas (ENP) se caracterizan por cambios en la plasticidad cerebral que incluyen la pérdida neuronal en regiones específicas en el encéfalo, cambios en la transmisión sináptica originada por alteraciones en los contactos sinápticos y también por la expresión de genes. Además, otro proceso que forma parte de la plasticidad cerebral y que también se encuentra afectado en las ENP es la generación de nuevas neuronas (neurogénesis). El proceso neurogénico en el adulto es regulado de manera fina por diversos factores como los aspectos genéticos, celulares, el microambiente, los elementos neuroquímicos, los ambientales y los nutricionales. Las alteraciones de estos factores impactan en el desarrollo y en la función de las nuevas neuronas. Algunos estudios realizados en humanos han revelado las alteraciones en la neurogénesis en algunos ENP. Sin embargo los mayores avances logrados han utilizado modelos animales de ENP. En algunos casos estas evidencias son controvertidas y recientemente se han tratado de aclarar utilizando cultivos de células madre pluripotenciales-inducibles humanas como modelos de ENP. Otro modelo que se ha propuesto para estudiar las alteraciones en el desarrollo neuronal en las ENP son las células madre multipotenciales del epitelio olfatorio (CMPEO). Sin embargo las evidencias obtenidas con las CMPEO son escasas y resulta necesario demostrar si existe o no un correlato con las alteraciones que ocurren en el desarrollo neuronal a nivel central en las ENP, o bien si las CMPEO pueden mostrar las alteraciones observadas en las ENP que permitan obtener información acerca de los factores que promueven estas enfermedades. Por lo tanto en esta revisión se incluyen aspectos básicos de la neurogénesis e información relevante de las alteraciones de este proceso en las tres regiones neurogénicas en el adulto: el hipocampo, el bulbo olfatorio y el epitelio olfatorio.