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Alteraciones del ciclo circadiano en las enfermedades psiquiátricas: papel sincronizador de la melatonina en el ciclo sueño-vigilia y la polaridad neuronal
(Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñiz, Calz. México-Xochimilco 101, Col. San Lorenzo Huipulco, Tlalpan, México, D.F. Tel. 4160-5000., 2011) Jiménez-Rubio, Graciela; Solís-Chagoyán, Héctor; Domínguez-Alonso, Aline; Benítez-King, Gloria; Departamento de Neurofarmacología. Subdirección de Investigaciones Clínicas. Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñíz; bekin@imp.edu.mx; graylin@imp.edu.mx
Los ritmos circadianos son patrones de oscilación con un periodo cercano a 24h que se observan en los procesos fisiológicos. En los mamíferos se han descrito funciones biológicas con regulación circádica tal como el ciclo sueño-vigilia. La administración de la melatonina, una indolamina secretada por la glándula pineal, sincroniza los ritmos circadianos. En los humanos, este efecto se ha estudiado en sujetos con síndrome de «fase de retraso de sueño», personas que sufren el síndrome de jet lag, en los trabajadores nocturnos y en los invidentes. La melatonina puede reducir los síntomas de jet lag y mejorar la calidad del sueño, además de acelerar la sincronización de la fase circadiana al tiempo local. Los niveles de la melatonina disminuyen con la edad y en las enfermedades neurodegenerativas y psiquiátricas. Los pacientes con enfermedad de Alzheimer muestran alteraciones del sueño como cambios en su ritmicidad y en su estructura. La administración de la melatonina a estos pacientes provoca mejoría en los síntomas de agitación que se presentan al atardecer. Los pacientes con trastorno bipolar manifiestan insomnio asociado con la fase de manía e hipersomnia durante la fase de depresión. Estas alteraciones en el sueño se relacionan con un desfasamiento del ritmo circadiano y/o arritmia. En pacientes con depresión y con esquizofrenia existe una disminución en los niveles plasmáticos de la melatonina en ambas fases del ciclo luz-oscuridad. La administración de melatonina incrementa la eficiencia del sueño en ellos. Además de las alteraciones en el sueño y en el ritmo de secreción de la melatonina observado en pacientes neuropsiquiátricos, existen cambios estructurales y funcionales en regiones específicas cerebrales que son producidas por la pérdida neuronal o por alteraciones de la polaridad y de la morfología neuronal, que son funciones reguladas por el citoesqueleto. A pesar de la información que existe sobre el papel de la melatonina como un sincronizador de los ritmos biológicos, no se conoce si ésta sincroniza la citoarquitectura neuronal. Está descrito que en organismos unicelulares, en plantas y en especies de vertebrados, existen cambios rítmicos en la organización del citoesqueleto asociados con el fotoperiodo. En células en cultivo la melatonina produce un aumento en la formación de los microtúbulos. En roedores, la administración de esta indolamina y la exposición a la oscuridad constante produce un incremento en el contenido de los microtúbulos en la glándula pineal. Sin embargo la exposición constante a la luz, que inhibe la síntesis de la melatonina, produce un incremento en el contenido de los microtúbulos hipotalámicos, en tanto que el RNAm de ?-tubulina en el hipotálamo, el hipocampo y la corteza cerebral, se incrementa durante el día. La regulación cíclica de la organización de los microfilamentos de actina inducida por la melatonina se ha demostrado en células de riñón en cultivo. La melatonina provoca un incremento en la reorganización de actina asociado con un aumento en la formación de domos los cuales son un índice del transporte bidireccional de agua en las células epiteliales. En tanto que, en estudios en roedores, se ha observado que los niveles de RNAm de actina se incrementan durante la noche en el hipocampo y en la corteza. Sin embargo, otros estudios señalan que la melatonina tiene un efecto inhibitorio en la síntesis de actina en el hipotálamo. En esta revisión se describe el papel sincronizador de la melatonina en el ciclo sueño-vigilia y en la estructura del citoesqueleto neuronal. Asimismo, se menciona cómo en las enfermedades neuropsiquiátricas el ritmo de secreción de la melatonina se encuentra alterado, lo cual se puede asociar con una desorganización del citoesqueleto neuronal
Chronic treatment with melatonin stimulates dendrite maturation and complexity in adult hippocampal neurogenesis of mice
(Aug. 2005- : Oxford : Wiley, 2011) Ramirez-Rodriguez, Gerardo; Ortíz-López, Leonardo; Domínguez-Alonso, Aline; Benítez-King, Gloria A.; Kempermann, Gerd; Laboratory of Neurogenesis, Department of Neuropharmacology, National Institute of Psychiatry. Mexico DF, Mexico; gbernabe@imp.edu.mx
El cultivo de precursores neuronales del epitelio olfatorio: Un modelo para estudiar la neurofisiopatología de la esquizofrenia
(Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñiz, Calz. México-Xochimilco 101, Col. San Lorenzo Huipulco, Tlalpan, México, D.F. Tel. 4160-5000., 2012) Solís Chagoyán, Héctor; Domínguez-Alonso, Aline; Calixto, Eduardo; Benítez-King, Gloria; Departamento de Neurofarmacología. Subdirección de Investigaciones Clínicas. Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñiz; bekin@imp.edu.mx
La esquizofrenia (EZ) es un trastorno psiquiátrico que se caracteriza por la presencia de delirios, alucinaciones, pensamiento desorganizado, lenguaje desestructurado, alteraciones del comportamiento social y aplanamiento afectivo, entre otros síntomas. Los pacientes con EZ también presentan un déficit en la capacidad olfatoria desde la fase prodrómica del trastorno. El déficit olfatorio en la EZ puede presentarse por alteraciones anatómico-estructurales del SNC o por anomalías a nivel periférico en el epitelio olfatorio. Las alteraciones principales del SNC son la disminución del volumen de los bulbos olfatorios, de estructuras de la corteza olfatoria primaria, del hipocampo y de la amígdala coronal. El epitelio olfatorio en los estadios tempranos de la EZ presenta anomalías funcionales en la diferenciación y en la respuesta biofísica de las neuronas sensoriales olfatorias, lo que sugiere que existe un desacoplamiento de la transducción olfatoria. El cultivo celular del epitelio olfatorio ha permitido aislar células progenitoras multipotenciales que poseen la capacidad de proliferar y diferenciarse en neuronas y glía. El estudio de este modelo podría aportar evidencia sobre las causas que explicarían el déficit olfatorio en la esquizofrenia y permitiría estudiar hipótesis que intenten explicar las causas de la fisiopatología de este trastorno en el neurodesarrollo así como detectar biomarcadores genéticos, proteómicos o funcionales que permitan un diagnóstico biológico.
Melatonin rescues the dendrite collapse induced by the pro-oxidant toxin okadaic acid in organotypic cultures of rat hilar hippocampus
(2020) Solís-Chagoyán, Héctor; Domínguez-Alonso, Aline; Valdés-Tovar, Marcela; Argueta, Jesús; Sánchez-Florentino, Zulay A.; Calixto, Eduardo; Benítez-King, Gloria; Laboratorio de Neurofarmacología, Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñiz, Mexico City 14370, Mexico.; bekin@imp.edu.mx
Melatonin stimulates dendrite formation and complexity in the hilar zone of the rat hippocampus: participation of the Ca++/Calmodulin complex
(MDPI, 2015) Domínguez-Alonso, Aline; Valdés-Tovar, Marcela; Solís-Chagoyán, Héctor; Benítez-King, Gloria; Laboratorio de Neurofarmacología, Subdirección de Investigaciones Clínicas, Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñiz, Calzada México-Xochimilco No. 101, Col. San Lorenzo-Huipulco, CP 14370 Tlalpan, DF, Mexico; aline.dmgzalonso@gmail.com
La melatonina como un factor promotor de la diferenciación neuronal: implicaciones en el tratamiento de las demencias
(Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñiz, Calz. México-Xochimilco 101, Col. San Lorenzo Huipulco, Tlalpan, México, D.F. Tel. 4160-5000., 2013) Benítez-King, Gloria; Valdés-Tovar, Marcela; Maya-Ampudia, Vanessa; Jiménez-Rubio, Graciela; Domínguez-Alonso, Aline; Riquelme, Agustín; Galván-Arrieta, Tania; Solís-Chagoyán, Héctor; Alarcón, Salvador; Moreno, Julia; Ugalde, Oscar; Berlanga, Carlos; Departamento de Neurofarmacología, Subdirección de Investigaciones Clínicas, Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñiz.; bekin@imp.edu.mx
Las demencias son enfermedades neuropsiquiátricas, progresivas, neurodegenerativas y con una alta prevalencia a nivel mundial. Ocupan uno de los primeros lugares como enfermedades que causan incapacidad en los adultos mayores. En estos pacientes el Sistema Nervioso Central presenta alteraciones anatómico-estructurales a nivel celular y subcelular que se asocian con deficiencias cognitivas. En particular, en la enfermedad de Alzheimer se han caracterizado marcadores histopatológicos como las placas amiloides y las marañas neurofibrilares. Se sabe que el estrés oxidativo y la neuroinflamación participan en la etiología y el desarrollo de la enfermedad. Recientemente se caracterizó a los precursores neuronales del neuroepitelio olfatorio humano como un modelo experimental adecuado para identificar biomarcadores de rasgo y para estudiar la fisiopatología de diversas enfermedades neuropsiquiátricas, así como el proceso del neurodesarrollo, a nivel celular, molecular y farmacológico. En este trabajo se presenta la evidencia que sustenta que la melatonina puede ser útil en el tratamiento de las demencias, por su capacidad antioxidante, por su efecto anti-inflamatorio, así como por el efecto inhibidor de la hiperfosforilación de la proteina tau y de la formación de placas amiloides. Además, al estimular la formación de nuevas neuronas, la neuritogénesis en sus etapas tempranas y la formación de dendritas, la melatonina podría contribuir a contrarrestar la pérdida de las funciones cognitivas que se observa en estos padecimientos.
Neurocytoskeletal Protective Effect of Melatonin: Importance for Morphofunctional Neuronal Polarization
(2010) Benítez-King, Gloria; Domínguez-Alonso, Aline; Ramírez-Rodríguez, Gerardo; Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñiz, Calz, México-Xochimilco 101, Col. Sn Lorenzo Huipulco 14370, México, D.F., Mexico; bekin@imp.edu.mx
Neurons have a highly asymmetric shape and they are constituted by two functional domains: the axonal, and the somatodendritic domains. Axons are cellular processes that make contact with target cells to transmit information, while dendrites located in the somatodendritic domain are specialized in the reception of information. During neurodevelopment, neurons acquire the highly morphofunctional polarization through a dynamic cytoskeletal organization. Melatonin, the main indolamine secreted by the pineal gland has two important properties which play a key role in the maintaining of neuron polarization: it is a potent free radical scavenger, and it is a cytoskeletal modulator. Melatonin stimulates cytoskeletal polarization through PKC and ROCK activation by recruiting cells at early stages of neurodevelopment for later differentiation. At later stages, melatonin induces neurite and microtubule enlargement by a calmodulin antagonism. Moreover, melatonin prevents the asymmetric shape lost induced by oxidative stress, a condition present in neuropsychiatric diseases, and abolishes the cytoskeletal damage caused by prolonged treatment with antipsychotics, restoring the morphofunctional polarization. Moreover, in organotypic cultures, melatonin at nanomolar concentrations enhances the number of dendrites and their complexity in hilar neurons of the hippocampus. In addition, melatonin stimulates the formation of new neurons in vitro and in a rodent model. In this review we will describe current evidences indicative of the melatonin participation in the neuronal morphofunctional differentiation as a cytoskeletal modulator. Also we will discuss the implications of the loss of neuronal polarization in neuropsychiatric diseases and the potential therapeutic utility of melatonin for the treatment of these illnesses.