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Aspectos farmacológicos del tratamiento de las psicosis.
(1988) Ortega Soto, Héctor A.; Chávez, José Luis; Torner, Ma. de la Luz; Solano, Sara; Jasso, Antonio; Ceceña, Gilberto; Hasfura, Cecilia; Bayón, Alejandro; División de Investigaciones Clínicas. Instituto Mexicano de Psiquiatría. Calz. México-Xochimilco 101, Tlalpan, 14370 México, D.F.
El tratamiento de los trastornos psicóticos con neurolépticos, aunque efectivo, produce síntomas extrapiramidales (SEP) y complicaciones que dificultan su manejo. Para controlar los SEP, habitualmente se prescriben anticolinérgicos, pero las respuestas son variables. Por otro lado, se ha propuesto que la carbamazepina (CBZ) pudiera ser una alternativa farmacológica en el tratamiento de las psicosis no esquizofrénicas, pues este fármaco tiene la ventaja de que sus efectos colaterales y las complicaciones del uso crónico son menos frecuentes e importantes que los de los neurolépticos. En el presente trabajo se refieren los resultados de una serie de investigaciones básicas y clínicas, que abordan los problemas planteados desde varias perspectivas. En el terreno básico se encontró que el biperidén y el trihexifenidil tienen una potencia similar para bloquear los receptores muscarínicos centrales, y que la potencia de la tioproperiacina para bloquear receptores dopaminérgicos es inferior a la de otras fenotiazinas y a la del haloperidol. En los estudios clínicos acerca de los SEP, los datos obtenidos indican que ni el biperidén ni la bornaprina, utilizados a las dosis recomendadas, son totalmente efectivos para controlar dichos síntomas. Además, ni los niveles séricos de actividad antimúscarínica ni los de actividad antidopaminérgica se correlacionaron significativamente con la severidad de los SEP. Finalmente, el estudio doble ciego, que compara la eficacia de la CBZ con la del haloperidol en pacientes con psicosis no esquizofrénicas, siguiere que, como ya se ha reportado, la CBZ tiene un efecto antipsicótico comparable al del haloperidol pero ocasiona menos efectos colaterales.
Caracterización de la unión melatonina-calmodulina
(1992) Benítez-King, Gloria; Chávez, José Luis; Huerto-Delgadillo, Lourdes; Antón Tay, Fernando; Departamento de Neurofarmacología, División de Investigaciones Clínicas. Instituto Mexicano de Psiquiatría, Calz. México-Xochimilco 101. Col. San Lorenzo Huipulco, 14370 México, D.F.
Se ha sugerido que la melatonina está involucrada en la etiología y la fisiopatología de los trastornos afectivos. Sin embargo, no se sabe el papel que juega en estos padecimientos debidos a que aún se desconoce su mecanismo de acción. La melatonina se une a sitios de alta afinidad en varias regiones del cerebro y en órganos periféricos. Algunos receptores de la melatonina están acoplados al sistema de la adenilato ciclasa o al del diacilglicerol, traduciendo la señal de la hormona al medio intracelular. Recientemente hemos descrito que en las células MDCK y NIE-115, la melatonina induce cambios en el citoesqueleto, así como en la proliferación celular. Estos cambios están asociados con las modificaciones en los niveles y la distribución subcelular de la calmodulina. Además, la melatonina inhibe la actividad de la fosfodiesterasa dependiente de Ca++-calmodulina con una IC50 de 1 nM. Estos resultados sugirieron la hipótesis de que la señal de la melatonina podría ser percibida por la calmodulina y a través de la modificación de los niveles, distribución subcelular y actividad funcional de esta proteína: se traduciría la señal de la hormona al medio intracelular. En el presente trabajo, caracterizamos la unión de la melatonina a la calmodulina con un método de ultrafiltración rápida. La melatonina se asocia a la calmodulina con alta afinidad, dicha unión es específica, rápida, estable y reversible. Los estudios de saturación demostraron que la melatonina-H3 se une a un solo sitio en la calmodulina con una constante de afinidad (Kd) de 0.398 nM y una capacidad de unión (Bmax) de 6.25 nM/mg de calmodulina. La unión específica se incrementa 4.8 veces en presencia de calcio. Los resultados confirman la asociación de la melatonina con la calmodulina, y por lo tanto apoyan la hipótesis de que la hormona ejerce sus acciones farmacológicos y fisiológicas a través de su interacción con esta proteína.
El delirium postinfarto agudo del miocardio y la actividad anticolinérgica. Un reporte preliminar
(1992) Hernández Ávila, Carlos Antonio; Ortega Soto, Héctor Alejandro; Chávez, José Luis; División de Investigaciones Clínicas. Instituto Mexicano de Psiquiatría. Calz. México-Xochimilco 101, col. San Lorenzo Huipulco, 14370 México, D.F.
El objetivo del presente estudio es conocer la frecuencia con que se presenta el Síndrome Orgánico Cerebral tipo Delirium en pacientes con infarto agudo del miocardio, y determinar la relación que existe entre la aparición del síndrome y los niveles séricos de actividad anticolinérgica, así como evaluar la influencia de la edad en la aparición de delirium. Se realizó un escrutinio analítico, prospectivo y longitudinal, donde se evaluaron a pacientes que ingresaron a la Unidad de Cuidados Coronarios (UCC) del INC, con el diagnóstico de infarto agudo al miocardio, independientemente de su edad o su sexo. Se excluyeron a aquellos sujetos cuya historia , presentara cuadros psicóticos previos, demencia o que estuvieran recibiendo neurolépticos o fisostigmina. La evaluación del estado mental, se realizó diariamente por la mañana y por la noche, durante la primera semana de estancia en la UCC, de acuerdo a los criterios diagnósticos para delirium del DSM-III-R. Se tomaron muestras sanguíneas, y por medio de la técnica de radiorreceptor se determinó la actividad anticolinérgica sérica, los días 1o., 4o. y 7o. de internamiento. Simultáneamente se recolectó la informacióm demográfica, clínica, de laboratorio y gabinete. Se estudió a un total de 58 individuos, 23 mujeres (39%) y 35 hombres (61%). Trece sujetos (22%) desarrollaron delirium: 8 (61.5%) del sexo femenino y 5 (38.5%) del sexo masculino, la diferencia en los porcentajes no fue significativa (X2 = 2.278, p = 0.13). No se observaron diferencias en la edad, entre los pacientes con delirium y sin él (64.3 ± 21.8 años vs. 58.9 ± 14.9 años respectivamente, t = 1.05, p = 0.31). Tampoco en los niveles séricos de actividad anticolinérgica a lo largo de las 3 determinaciones (ANOVA de un factor para medidas repetidas: F < 1). Se concluye que el delirium postinfarto agudo del miocardio es una entidad frecuente en la UCC (22%). Nuestros hallazgos sugieren que éste no se relaciona con los niveles séricos de actividad anticolinérgica, ni con la edad. Se requiere de un análisis más detallado acerca de la influencia de los fármacos empleados en estos pacientes, así como la de otras variables clínicas.
Efecto de la administración crónica anticolinérgicos sobre los receptores muscarínicos cerebrales
(1990) Ortega Soto, Héctor A.; Chávez, José Luis; División de Investigaciones Clínicas. Instituto Mexicano de Psiquiatría. Calz. México-Xochimilco 101, Col. San Lorenzo Huipulco 14370 México, D.F.
Se administró a ratas adultas jóvenes tratamiento durante 21 días, con antimuscarínicos de acción central, con el fin de identificar los efectos que esta maniobra tiene sobre los receptores muscarínicos a nivel de cuerpo estriado y la corteza cerebral. Se observó que los cambios son más importantes en el estriado que en la corteza y consisten, como era de esperarse, en un aumento en la densidad de receptores (Bamax) y en la constante de disokciación (Kd). La atropina y el trihexifenidil dieron lugar a los cambios más importantes; el biperiden, a modificaciones moderadas, en tanto que la bornaprina casi no produjo cambios. Estos resultados sugieren que aunque en la clínica los antiparkinsónicos habitualmente son utilizados como equivalentes, pueden no serlo.
Efecto de los neurolépticos sobre la liberación y la recaptura del ácido glutámico en los sinaptosomas de la corteza cerebral de la rata
(1992) Chávez, José Luis; Heinze, Gerhard; División de Investigaciones Clínicas, Instituto Mexicano de Psiquiatría, Calz. México-Xochimilco 101, Col. San Lorenzo Huipulco, 14370 México, D.F.
En este trabajo se estudió el efecto de los neurolépticos trifluoperazina y haloperidol sobre la recaptura y liberación de glutámico (3H). La recaptura de glutámico (3H) en los sinaptosomas de la corteza cerebral fue inhibida por concentraciones (0.01-5.0 ìM) de trifluoperazina y haloperidol. La liberación de glutámico (3H) de los sinaptosomas de la corteza cerebral fue modificada por la presencia de haloperidol (5ìM). Al estimularse la preparación sinaptosomal se encontró una respuesta más rápida aunque disminuida al estimular con veratrina y alto potasio, sin embargo, no se encontró un cambio apreciable al estimular con el ionóforo de Ca++A23187. Por otra parte, cuando se estudió la liberación de glutámico en los sinaptosomas tratados con trifluoperazina, se encontró también una disminución y un retraso en la respuesta al estímulo con veratrina, alto potasio y el ionóforo A23187. Estos resultados apoyan claramente la psoibilidad de que los neurolépticos afecten la neurotransmisión glutamatérgica en la corteza cerebral.
Efecto terapéutico de las dosis umbrales de antipsicóticos
(1993) Ortega-Soto, Héctor A.; Fernández de Estéfano, Anabella; De la Torre, Ma. del Pilar; Pinedo Rivas, Héctor; Chávez, José Luis; Moreno, Julia; Páez Agraz, Francisco; Brunner, Elizabeth; Apiquián, Rogelio; División de Investigaciones Clínicas. Instituto Mexicano de Psiquiatría. Calz. México-Xochimilco 101, Col. San Lorenzo Huipulco, 14370, México, D.F.
La adherencia del paciente esquizofrénico a su tratamiento farmacológico con frecuencia es inadecuada; al parecer la presencia de los efectos motores secundarios es el principal motivo. Aunque se recomienda utilizar las dosis mínimas efectivas de antipsicóticos, se ignora cuál es la magnitud de dichas dosis. Recientemente se ha propuesto que la dosis que produce efectos parkinsónicos apenas perceptibles por el clínico experimentado pudiera ser la dosis ideal. Para explorar si estas dosis llamadas umbrales, son tan efectivas como las dosis estándar de haloperidol fue que se desarrolló el presente ensayo doble ciego. Todos los pacientes tenían el diagnóstico de trastorno esquizofrénico o esquizofreniforme según los criterios del DSM-III-R y habían estado libres de medicamentos durante las últimas cuatro semanas. En la primera fase del estudio se determinó la dosis umbral para cada paciente. Se administró una dosis inicial de 1 mg/día de haloperidol que se incrementaba en 1 mg hasta que el paciente desarrollara síntomas extrapiramidales, definidos como una clasificación de entre 2 y 4 puntos en la escala de DiMascio para síntomas extrapiramidales. Una vez que se conocía la dosis para cada paciente este fue asignado al azar a uno de dos grupos: el primero recibía la dosis umbral más 20 mg de haloperidol, y el segundo la dosis umbral, más dos cápsulas con placebo. El estudio ciego tuvo una duración de 6 semanas durante las cuales los pacientes eran evaluados con la Escala Breve de Apreciación Psiquiátrica (BPRS) y la Escala de DiMascio; si el paciente presentaba SEP se le iniciaba biperidén a juicio del médico. Se incluyeron 20 pacientes en cada grupo, no existieron diferencias en la edad, en la proporción por sexo, ni en las puntuaciones basales del BPRS. Como era de esperarse, los sujetos del grupo que recibieron la dosis estándar presentaron SEP de mayor severidad y requirieron dosis mayores de biperidén; sin embargo, la disminución en la severidad de la sintomatología psicótica fue similar en ambos grupos. Nuestros resultados indican que las dosis bajas son tan efectivas como la estándar, pero producen menos síntomas secundarios. Esta observación puede redundar en un mejor manejo del paciente ezquizofrénico.
Evidencias de cambios en el sistema colinérgico después de la privación del smor
(1990) Salín-Pascual, Rafael J.; Granados-Fuentes, Daniel; Galicia-Polo, Lourdes; Nieves, Estela; González Zamorano, Edmundo; Méndez Júarez, Rocío; Chávez, José Luis; Huerto-Delgadillo, Lourdes; Ortega-Soto, Héctor A.; Departamento de Psicobiología. División de Investigaciones Clínicas. Instituto Mexicano de Psiquiatría
El sueño de movimientos oculares rápidos (SMOR) es disparado por neuronas colinérgicas del tegmento pontino después de que estas son desinhibidas del tono norepinefrínico ejercido por las células del Locus Coeruleus. En el presente trabajo se exponen tres experimentos que apoyan cambios en la transmisión colinérgica después de la privación del SMOR. La administración de fisostigmina a voluntarios sanos modificó el fenómeno de recuperación a la privación del SMOR, aumentando la frecuencia de aparición de los episodios pero sin modificar el tiempo total de SMOR. En el grupo que recibio el colinonimético, y que no estuvo privado de SMOR, se observó una mayor frecuencia de despertares, mientras que el grupo al que sí se le suprimió el SMOR, presentó, con la infusión de fisostigmina, una mayor frecuencia de episodios de SMOR. Por otro lado, un grupo de ratas wistar, sometidos a la privación de SMOR por el método de la plataforma durante 120 hrs. mostró una disminución de la conducta del bostezo inducido con fisotigmina, sin que hubiera diferencias con los animales en los grupos de control de estrés, quienes también redujeron su patrón de respuesta. En donde sí se observaron cambios fue en el nivel neurobioquímico, ya que el hacer el análisis de los receptores muscarínicos, los animales privados de SMOR mostraron una disminución en la densidad de los receptores muscarínicos, mientras que el grupo control de estrés mostró un aumento en la afinidad. En un tercer experimento se administró el anticolinérgico biperidén a un grupo de voluntarios sanos, a quienes se deprivó de SMOR durante 6 días, mientras que otros voluntarios recibieron placebo. El primer grupo mostró una inhibición del fenomeno de recuperación en el primer día de seguimiento, que se presentó también durante el segundo día de seguimiento. Un tercer grupo que recibió biperiden sin privación de SMOR, no mostró ninguna disminución del SMOR con el anticolinérgico, y únicamente se prolongó la latencia al primer SMOR en comparación con los valores basales. Los datos anteriores apoyan el efecto del sistema colinérgico como consecuencia de la maniobra de privación del SMOR. Es posible que éste sea parte del mecanismo antidepresivo propuesto para esta maniobra.
Modificación de receptores a GABA-A durante la administración crónica de neurolépticos
(1992) Chávez, José Luis; Heinze, Gerardo; División de Investigaciones Clínicas. Instituto Mexicano de Psiquiatría. Calz. México-Xochimilco No. 101, Col. San Lorenzo Huipulco, Tlalpan, 14370, México, D.F.
Los experimentos fueron realizados para valorar los efectos de la administración crónica de haloperidol, trifluoperazina, clorpromazina, pipotiazina y tioproperazina, sobre la unión al receptor del GABA. Las ratas fueron inyectadas de forma subcutánea por 21 días, con 3 mg/K de las diferentes drogas, dos días después de la última inyección, las ratas fueron muertas por decapitación, los cerebros fueron removidos y la corteza y el estriado, fueron disecados y homogenizados. 1) El tratamiento crónico con clorpromazina, pipotiazina y tioproperazina no provocó ningún cambio ni en la afinidad ni en el número de receptores en la corteza cerebral, como tampoco en el estriado. 2) La unión de flunitrazepam (Bmax) y la afinidad, se incrementaron por la administración de haloperidol y trifluoperazina; el incremento más pronunciado se encontró ocasionado por la administración de haloperidol y trifluoperazina. 3) El desplazamiento de flunitrazapam [3H] no se dio por ninguna de las drogas valoradas. 4) Esto sugiere que el continuo tratamiento con los diferentes neurolépticos, provoca alteraciones en diferente grado en las características básicas de los receptores a GABA, en la corteza cerebral de la rata.
Modificación de receptores durante la administración crónica de neurolépticos
(1991) Chávez, José Luis; Heinze, Gerhard; División de Investigaciones CLínicas. Instituto Mexicano de Psiquiatría. Calz. México-Xochimilco 101, Tlalpan 14370, México, D.F.
En el presente trabajo se estudió la posibilidad de que los receptores a las BZ y al glutámico en la corteza, influyan de manera importante durante la administración crónica de neurolépticos. Además, se confirmó que los receptores DA2 en el estriado se modifican por la administración de neurolépticos.