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Pharmacokinetic study of carbamazepine and its carbamazepine 10,11-epoxide metabolite in a group of female epileptic patients under chronic treatment
(ELSEVIER SCIENCE INC, 360 PARK AVE SOUTH, NEW YORK, NY 10010-1710 USA, 2004) Moreno, Julia; Belmont, Aurora; Jaimes, Orlando; Santos, José A.; López, Guadalupe; Campos, María G.; Amancio, Octavio; Pérez, Patricia; Heinze, Gerardo; Inst Nacl Psiquiatria Dr Ramon Fuente, Div Serv Clin, Clin Lab, Dr Ramon Fuente,Mexico Xochimilco 101, Mexico City 14370, DF, Mexico.; moreno@imp.edu.mx
El sistema serotoninérgico en el paciente deprimido. Primera parte
(Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñiz, Calz. México-Xochimilco 101, Col. San Lorenzo Huipulco, Tlalpan, México, D.F. Tel. 4160-5000., 2005) Moreno, Julia; Campos, María G.; Lara, Carmen; Torner, Carlos; División de Servicios Clínicos, Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente, y Hospital General, Centro Médico La Raza, Instituto Mexicano del Seguro Social (IMSS), México; moreno@imp.edu.mx
La depresión es un trastorno del afecto que produce en las personas estados de ánimo que son habitualmente de abatimiento con tristeza o decaimiento. Se acompaña de algunos síntomas específicos como irritabilidad, ansiedad, pérdida o ganancia de apetito o peso, sentimientos de culpa, minusvalía y desesperanza. Generalmente provoca que las personas afectadas sean incapaces de afrontar sus actividades cotidianas. Asimismo, éstas pueden desarrollar deseos de muerte e ideas suicidas que ponen en peligro sus vidas. Aunque en la patogénesis de la depresión se ha referido la participación de varios neurotransmisores, así como de diversos neuropéptidos, la serotonina (5-HT) ha sido la más estudiada. En esta revisión se analizan las investigaciones en que la serotonina interviene como factor bioquímico de vulnerabilidad a la depresión. Estudios post mortem Los resultados de los estudios post mortem son controvertidos, probablemente debido a problemas metodológicos como: un tamaño de muestra reducido, criterios deficientes de comparación entre controles y pacientes, diferencias de radioligandos en cada ensayo de unión y una mala estimación sobre la comorbilidad. Estas diferencias limitan la validación y la comparación de estos estudios entre sí. Niveles de triptófano (TRP), serotonina (5-HT), melatonina (MEL) y ácido 5-hidroxi-indolacético (5-HIAA) en fluidos biológicos. La medición de los niveles de triptófano y serotonina, así como de su metabolito (el ácido 5-hidroxiindolacético), en los fluidos biológicos como índices de la disponibilidad y la función de la serotonina cerebral, ha resultado difícil e incompleta. Sin embargo, los estudios en que se ha depletado el triptófano, han puesto de manifiesto la necesidad de mantener la integridad metabólica de la serotonina como un requisito indispensable para que pueda ocurrir la respuesta antidepresiva. Por otro lado, la melatonina es sintetizada a partir de la serotonina en la glándula pineal, y participa, entre otras funciones, en la sincronización de los ciclos luz-oscuridad. Este transmisor se ha relacionado con la depresión, pues se ha encontrado que algunos pacientes deprimidos presentan una inapropiada secreción de melatonina. También se ha sugerido que los bajos niveles plasmáticos de este producto metabólico de la serotonina, podrían servir como marcador biológico de rasgo en algunos tipos de depresión. A pesar de la abundante información sobre el papel que cumple la serotonina en la depresión, hasta el momento se observan varias discrepancias tanto en los estudios post mortem como en el estudio de los niveles de serotonina y sus metabolitos, pues se requieren más evidencias para definir sus alcances y mostrar su utilidad clínica. Por tanto, para investigaciones futuras sería fundamental alcanzar un acuerdo respecto de los aspectos metodológicos, puesto que uno de los aspectos más evidentes como factor causal de las diferencias, en estudios con resultados divergentes, es el desarrollo individual del método.
El sistema serotoninérgico en el paciente deprimido. Segunda parte
(Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñiz, Calz. México-Xochimilco 101, Col. San Lorenzo Huipulco, Tlalpan, México, D.F. Tel. 4160-5000., 2006) Moreno, Julia; Campos, María G.; Lara, Carmen; Torner, Carlos; División de Servicios Clínicos, Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente; Hospital General, Centro Médico La Raza, Instituto Mexicano del Seguro Social, México, D.F.
Actualmente existe un gran número de evidencias que sustentan la importancia de las monoaminas en el trastorno depresivo. Estas se han obtenido por medio del estudio del efecto a largo plazo del tratamiento antidepresivo sobre dichas monoaminas, y en aspectos como la densidad de sus receptores en modelos animales y en pacientes deprimidos, así como mediante estudios realizados en tejidos post mortem de los mismos. Se comenta que un incremento agudo en la cantidad de monoaminas en las sinapsis parece inducir la desensibilización de los autorreceptores y hetero-receptores localizados en ciertas regiones del cerebro, lo que puede deberse a la alta actividad monoaminérgica central que coincide con la aparición de la respuesta terapéutica en el paciente deprimido. Estas evidencias proporcionan mayor sustento a la hipótesis de que el efecto antidepresivo resulta de los grandes cambios adaptativos en los receptores autorreguladores y heterorreguladores monoaminérgicos. Con base en las consideraciones anteriores, en la primera parte de esta revisión se analizaron los estudios post mortem relacionados con el sistema serotoninérgico. Además, se revisó la utilidad de la medición de los niveles de serotonina, de su precursor (TRP), y de sus metabolitos, en diferentes fluidos biológicos del paciente deprimido. En esta segunda parte se discuten las alteraciones del transportador y de los receptores serotoninérgicos. El transportador de serotonina en el paciente deprimido. Debido a que los estudios sobre el transportador serotoninérgico del tejido nervioso han producido resultados confusos, y a la dificultad para obtener muestras de este tejido para su estudio, a lo que se aúnan discrepancias encontradas en los resultados post mortem, se ha sugerido que las plaquetas podrían ser un modelo periférico para el estudio del transportador serotoninérgico neuronal. Los estudios sobre la serotonina en plaquetas han sido de utilidad en aspectos clínicos como los trastornos depresivos. Se han encontrado así disminuciones en los sitios de unión de [3H]-imipramina en plaquetas de pacientes deprimidos sin tratamiento. Este hallazgo es uno de los más reproducidos en la biología de los trastornos afectivos, y se ha propuesto como un indicador específico y como un marcador de estado de la depresión. Sin embargo, algunos autores no han reproducido los resultados, y tampoco se ha establecido una explicación racional de la variabilidad de la densidad de los sitios de unión. Alteraciones de los receptores serotoninérgicos en la depresión. Aunque hay inconsistencias entre los estudios sobre los receptores 5-HT2A plaquetarios de pacientes deprimidos, la mayoría de éstos refiere que la densidad de los receptores serotoninérgicos 5-HT2A se encuentra elevada en el paciente deprimido. Sin embargo, más bien parece ser la conducta suicida la que se correlaciona muy claramente con el incremento en la densidad de los receptores 5-HT2A plaquetarios, situación que también se ha reportado en la mayoría de los estudios post mortem. Las técnicas modernas, no invasivas -que permiten obtener imágenes del cerebro humano y medir directamente algunos fenómenos, como el metabolismo de la glucosa o del oxígeno, así como substancias metabólicas o receptores-, serán junto con los avances en genética molecular, herramientas adicionales que favorecerán el entendimiento de la neurobiología de la depresión y su tratamiento.
Tryptophan and serotonin in blood and platelets of depressed patients. Effect of an antidepressant treatment
(Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñiz, Calz. México-Xochimilco 101, Col. San Lorenzo Huipulco, Tlalpan, México, D.F. Tel. 4160-5000., 2006) Moreno, Julia; Campos, María G.; Lara, Carmen; López, Guadalupe; Pavón, Lenin; Hernández, Ma. Eugenia; Sentiés, Héctor; González-Olvera, Jorge; Torruco, Mario; Arango, Iván; Heinze, Gerhard; Torner, Carlos; División de Servicios Clínicos, Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente; Hospital General, Centro Médico La Raza, Instituto Mexicano del Seguro Social, México D.F.
Debido a que las plaquetas tienen un mecanismo de recaptura y almacenamiento de serotonina y acumulan alrededor de 99% del total de la serotonina en sangre, la serotonina plaquetaria se ha empleado como un indicador de la función serotoninérgica sináptica en trastornos psiquiátricos como la depresión. Sin embargo, los estudios que han evaluado la correlación entre la depresión y los cambios en los niveles de serotonina plaquetaria han dado resultados contradictorios. Por lo que respecta al precursor de la 5-HT, el triptófano (TRP), se ha sugerido que el cambio en los niveles de triptófano plasmático podría ser la causa de las alteraciones en los niveles de 5-HT, tanto en las plaquetas como en el cerebro, y asimismo se ha reportado una disminución de los niveles plasmáticos de TRP en pacientes con depresión. Respecto al efecto que han ejercido los inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina sobre la serotonina plaquetaria, se ha documentado que los inhibidores selectivos de esta recaptura inducen cambios en los niveles plaquetarios de esta amina. Tomando en cuenta la controversia respecto a los niveles plaquetarios de 5-HT en pacientes deprimidos, y considerando además que a la fecha no se ha caracterizado el efecto de la depresión sobre los niveles de 5-HT y TRP en sangre en sujetos mexicanos, se decidió estudiar los niveles sanguíneos y plaquetarios de serotonina (5-HT) y triptófano (TRP) en pacientes deprimidos, y compararlos con los niveles de estas sustancias en sujetos sanos. Se estudió, además, el efecto del tratamiento antidepresivo con inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (fluoxetina o citalopram) sobre los niveles de 5-HT y TRP sanguíneos en pacientes deprimidos. Material y métodos Pacientes deprimidos: Los 30 pacientes incluidos en este estudio (24 mujeres y 6 hombres) se seleccionaron y evaluaron cuidadosamente. Como se consideró la influencia de la estacionalidad, al ingreso de cada paciente al estudio se le buscaba un control, para lo cual se le comparaba con un par por edad y sexo. En el caso de las mujeres, la sujeto control seleccionada se estudiaba ajustando la fase de su ciclo menstrual con el de la paciente en estudio. Grupo control : El grupo control lo conformaron 30 sujetos sanos con una media de edad de 32.3 ± 10.8 años (24 mujeres y 6 hombres). Se confirmó que no hubieran sufrido ningún trastorno psiquiátrico y se aplicó el SCID-II para descartar cualquier alteración en el eje II. Todos los sujetos se mantuvieron libres de toda medicación durante por lo menos las tres semanas previas al estudio. Los controles mujeres se compararon de acuerdo con la fase del ciclo menstrual de las pacientes. Después de recibir una explicación minuciosa, todos los sujetos participantes firmaron una carta de consentimiento informado para participar en este estudio. Los pacientes y los controles se examinaron físicamente con datos clínicos y de laboratorio (citometría hemática completa, pruebas bioquímicas, examen general de orina y pruebas de función tiroidea). Los pacientes deprimidos recibieron, de forma abierta, un tratamiento farmacológico con base en inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (fluoxetina o citalopram) con la intención de lograr una remisión total de la sintomatología depresiva. Cuando los pacientes presentaban una remisión de los síntomas depresivos, se les tomaba nuevamente una muestra de sangre para cuantificar los niveles sanguíneos y plaquetarios de 5-HT y TRP. Análisis de 5-HT y TRP: El análisis de 5-HT y TRP en sangre total se realizó de acuerdo con el método descrito por Anderson; cada análisis se cuantificó después por cromatografía de alta eficiencia (HPLC). Análisis estadístico: Por medio del análisis de varianza (ANOVA) de una vía, se determinó la existencia de diferencias estadísticamente significativas, y se utilizó la prueba de Tuckey HSD como prueba post hoc. En todos los casos se graficó la media ± el error estándar. Resultados Los resultados de laboratorio y gabinete (BHC, química sanguínea, función tiroidea [T3, T4 y TSH], examen general de orina y electroencefalograma) fueron normales, tanto en los pacientes deprimidos como en los sujetos control. El número de plaquetas, la serotonina sanguínea, el contenido plaquetario de serotonina y la concentración de triptófano no mostraron diferencias en comparación con los sujetos control. Sin embargo, las concentraciones de serotonina sanguínea y plaquetaria fueron significativamente más bajas en pacientes deprimidos después del tratamiento antidepresivo. Discusión y conclusiones Las discrepancias entre este estudio y otros reportados en la bibliografía se explican en función de aspectos étnicos, fisiológicos y metodológicos, los cuales se discuten aquí. El significativo decremento de las concentraciones de serotonina sanguínea y plaquetaria, producido por el tratamiento antidepresivo (fluoxetina o citalopram), puede ser consecuencia de la disminución de la recaptura de 5-HT por las plaquetas. Considerando los resultados encontrados, podemos concluir que: 1. Los pacientes mexicanos no mostraron cambios en las concentraciones de serotonina en sangre ni en las plaquetas asociadas con la depresión. 2. Tampoco se encontraron cambios en las concentraciones de TRP en sangre asociada con la depresión. 3. El tratamiento con medicamentos antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (fluoxetina o citalopram) se asocian con una disminución de la concentración de serotonina, tanto en sangre como en plaquetas, sin cambio en las concentraciones de triptófano en sangre.