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Acute ethanol administration differentially modulates mu opioid receptors in the rat meso-accumbens and mesocortical pathways
(2001) Méndez, Milagros; Leriche, Mariana; Calva, Juan Carlos; Instituto Nacional de Psiquiatr__a Ramón de la Fuente Muñiz, Subdirección de Investigaciones Cl__nicas, Calzada México
Neurobiology of addiction neuroanatomical, neurochemical, molecular and genetic aspects of morphine and cocaine addiction. Part I
(Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñiz, Calz. México-Xochimilco 101, Col. San Lorenzo Huipulco, Tlalpan, México, D.F. Tel. 4160-5000., 2000) Leff, Philippe; Medina-Mora, Ma. Elena; Calva, Juan Carlos; Valdés, Armando; Acevedo, Rodolfo; Morales, Aline; Medécigo, Mayra; Antón, Benito; Laboratorio de Neurobiología Molecular y Neuroquímica de Adicciones, División de Investigaciones Clínicas, Instituto Mexicano de Psiquiatría. Calz. México-Xochimilco No.101, 14370. México, D.F.
La adicción representa un importante problema de salud a nivel clínico y social en múltiples países. Desde el punto de vista médico, la adicción es un complejo fenómeno neurobiológico que afecta diversos procesos funcionales y moleculares en diferentes áreas específicas del cerebro de los mamíferos, incluyendo al humano. Diversos modelos animales sujetos a esquemas de autoadministración farmacológica han sido estudiados con el objeto de investigar las propiedades adictivas de múltiples sustancias psicotrópicas, como es el caso de la morfina, la heroína y la cocaína. Estos estudios han concluido que los efectos psicoadictivos de estas sustancias se deben principalmente a la alteración de la actividad neuronal del sistema de transmisión dopaminérgico mesocorticolímbico. Este sistema neuronal sufre cambios funcionales a nivel electrofisiológico, neuroquímico y génómico, que participan en forma concertada en el desarrollo y establecimiento a largo plazo, en el reforzamiento y en la recompensa al consumo de las sustancias adictivas antes mencionadas. Este trabajo describe el cuerpo de conocimientos actuales relacionados con los cambios funcionales que se desarrollan y establecen durante el fenómeno adictivo a la morfina, la heroína y la cocaína.
Neurobiology of addiction: Neuroanatomical, neurochemical, molecular and genetic aspects of morphine and cocaine addiction. Part II
(Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñiz, Calz. México-Xochimilco 101, Col. San Lorenzo Huipulco, Tlalpan, México, D.F. Tel. 4160-5000., 2000) Antón, Benito; Calva, Juan Carlos; Valdez, Armando; Acevedo, Rodolfo; Morales, Aline; Medécigo, Mayra; Leff, Philippe; Laboratorio de Neurobiología Molecular y Neuroquímica de Adicciones. Dirección de Investigaciones Clínicas, Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente, Calz. México-Xochimilco 101, San Lorenzo Huipulco, 14370 México, D.F.
La adicción a las drogas de abuso ilegal se considera hoy en día como un trastorno neuropsiquiátrico que repercute ampliamente en la salud del individuo y en el bienestar de la sociedad. Desde hace más de dos décadas, diversos estudios de investigación en el campo de la neurofarmacología y la neuroquímica han demostrado que la mayoría de las drogas de abuso actúan alterando diferentes sistemas de neurotransmisión, que modifican permanentemente las funciones químicas y moleculares de las neuronas que operan en estos sistemas. Si bien se ha demostrado en animales modelos de auto-administración de drogas psicoadictivas, que el sustrato neuroanatómico implicado directamente en el inicio, desarrollo y consolidación del fenómeno adictivo para la gran mayoría de las drogas de abuso (v.g., psicoestimulantes y alcaloides opiáceos) es el sistema dopaminérgico mesocorticolímbico; hay además otros sistemas de neurotransmisión que también parecen ser modificados funcionalmente durante el consumo crónico y reiterado de las drogas con perfil psicoadictivo (v.g., etanol, nicotina) como son, el sistema de transmisión GABAérgico (GABA), el sistema de transmisión opioide endógeno y otros sistemas de transmisión de naturaleza peptídica, recientemente descritos, que en conjunto modulan en forma directa o indirecta la fisiología neuronal del sistema de proyección dopaminérgico mesocorticolímbico. Por lo tanto, los cambios neuroadaptativos que ocurren a largo plazo en los diferentes sistemas de neurotransmisión que operan durante el desarrollo y el establecimiento del fenómeno neurobiológico que está reflejado en su totalidad por los cambios neuroquímicos y moleculares que se establecen en los sistemas de neurotransmisión y, por ende, en las propias neuronas que operan en estos circuitos neurofuncionales.
Neurobiology of addiction: neuroanatomical, neurochemical, molecular and genetic aspects of morphine and cocaine addiction. Part III
(Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñiz, Calz. México-Xochimilco 101, Col. San Lorenzo Huipulco, Tlalpan, México, D.F. Tel. 4160-5000., 2000) Leff, Philippe; Morales, Aline; Calva, Juan Carlos; Medécigo, Mayra; Acevedo, Rodolfo; Valdez, Armando; Lima, Carlos; Antón, Benito; Laboratorio de Neurobiología Molecular y Neuroquímica de Adicciones. Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente. Calz. México-Xochimilco 101, San Lorenzo Huipulco, 14370, México, D.F.
Las drogas de aguso ilegal, tales como los alcaloides apiáceos y los psicoestimulantes, inducen cambios profundos en los circuitos neuronales donde las drogas ejercen sus efectos psicoadictivos, produciendo a corto y largo plazo importantes cambios de neuroadaptación neuronal así como cambios plásticos en la sinapsis. Estas neuroadaptaciones surgen como respuestas homestásicas que adquieren las neuronas por la continua estimulación de un droga, determinando el aprendizaje de patrones conductuales específicos. Aunque estos cambios neuroadaptativos representan cambios funcionales en el fenómeno adictivo, como es la dependencia y el síndrome de supresión, no explican los mecanismos biológicos implicados en la naturaleza compulsiva del consumo reiterado de una droga. La mayoría de las drogas de abuso alteran a largo plazo mecanismos moleculares y procesos celulares involucrados con el aprendizaje asociativo. en este contexto, la estimulación continua de los receptores dopaminérgicos D1/D3 (D1R/D3R), la subsecuente activación del sistema intracelular de señalamiento cAMP/PKA/CREB y la alteración progresiva de la expresión de productos genómicos, producen a largo plazo cambios morfológicos, químicos y moleculares en las neuronas dopaminérgicas, que promueven la generación de nuevos contactos sinápticos y/o remodelación de sinapsis preestablecidas.
Otro sistema de transmisión opioide en el cerebro de los mamíferos. Endomorfinas y receptor opioide mu. Parte I
(2000) Leff, Philippe; Acevedo, Rodolfo; Valdés, Armando; Martínez, Iván; Morales, Aline; Calva, Juan Carlos; Antón, Benito; Laboratorio de Neurobiología Molecular, División de Investigaciones Clínicas, Instituto Mexicano de Psiquiatría. Calz. México-Xochimilco 101. San Lorenzo Huipulco, Tlalpan, 14370 México, D.F.
La modulación de la transmisión nociceptiva al sistema nervioso central está regulada por una intricada red de sistemas neuronales que incluyen fibras nerviosas aferentes que penetran el cuerno dorsal de la médula espinal y que hacen contactos sinápticos y polisinápticos con neuronas locales o interneuronas localizadas en los diferentes estratos o laminaciones del cuerpo dorsal, así como neuronas de proyección ascendente. Estas neuronas contienen distintos grupos de neuro transmisores de naturaleza peptídica y no peptídica, que al liberarse producen potenciales sinápticos excitatorios o inhibitorios modulando así las señales eléctricas entrantes referentes a la transmisión del impulso nervioso de modalidad nociceptiva. De esta manera, se ha demostrado en forma inicial que los péptidos opioides, como las encefalinas, son capaces de modular la transmisión nociceptinérgica mediante la activación de los receptores opioides mu y delta, inhibiendo de forma importante la liberación de sustancia P a partir de las neuronas aferentes que penetran los estratos superficiales del cuerno dorsal de la médula espinal. Asimismo, se ha demostrado la existencia de vías neuronales supraespinales de proyección descendente que parecen modular la información nociceptiva proveniente de neuronas espinales de proyección ascendente, mismas que son sensibles a la acción farmacológica de agonistas y antagonistas opioides. Las endomorfinas, como otro grupo de moléculas transmisoras en el cerebro de los mamíferos, parecen regular y modular de forma importante la transmisión nociceptiva a nivel espinal y a nivel supraespinal en las regiones anátomicas relacionadas con la generación de respuestas de tipo analgésico.
Otro sistema de transmisión opioide en el cerebro de los mamíferos. Las endomorfinas y el receptor opioide mu. Parte II
(2000) Leff, Philippe; Acevedo, Rodolfo; Valdés, Armando; Martínez, Iván; Morales, Aline; Calva, Juan Carlos; Antón, Benito; Laboratorio de Neurobiología Molecular, División de Investigaciones Clínicas, Instituto Mexicano de Psiquiatría. Calz. México-Xochilco 101, San Lorenzo Huipulco, Tlalpan., 14370, México D.F.
Diversos péptidos opioides han sido identificados, clonados y caracterizados a nivel molecular y farmacológico en múltiples especies de mamíferos, incluyendo el humano. Estas sustancias endógenas tienen la particularidad de regular una amplia gama de funciones biológicas en diferentes regiones del sistema nervioso donde se expresan conjuntamente sus receptores de unión específica y de alta afinidad. Entre las funciones neurales en las que ejercen acciones modulatorias los péptidos opioides se encuentran la analgesia, la iniciación y consolidación del fenómeno adictivo, la activación o supresión de crisis epilep-tiformes, funciones motoras y de termorregulación. Dentro de la familia de los péptidos opioides, las encefalinas se consideran como los agonistas endógenos preferen-ciales del receptor opioide delta (d), y las dinorfinas como los agonistas endógenos de alta afinidad de unión al receptor kapa (k). Diversos estudios de biología molecular han demostrado que estos dos subtipos de receptores opioides poseen una estructura conforma-cional similar y están acoplados a un sistema molecular homólogo de señalamiento intracelular mediado por la proteína Gi. en este contexto funcional, la unión específica de un ligando opioide endógeno a su receptor, produce la activación de la proteína Gi, y la inhibición subsecuente de esta proteína sobre la actividad de la adenilato-ciclasa. Este último cambio funcional induce una disminución importante en la concentración intracelular del segundo mensajero AMPC. Finalmente, esta acción molecular conlleva subsecuentemente a la hiperpolarización neuronal debido a la inhibición de la corriente entrante del ion Ca2+ y a un incremento en la corriente saliente del ion K+. De esta forma se puede postular que la unión selectiva de los péptidos opioides endógenos a sus receptores específicos de alta afinidad en el cerebro de los mamíferos producen respuestas de hiperpolarización en las neuronas que expresan este sistema de neurotransmisión. Sin embargo, desde la identificación inicial de los péptidos opioides, a mediados de la década de los años 70, no se habían encontrado los ligandos peptídicos endógenos de alta afinidad de unión para el receptor opioide mu (m). Recientemente se informó del aislamiento y de la clonación molecular de dos nuevos péptidos endógenos con selectividad y alta afinidad de unión a este subtipo de receptor opioide. Estos dos péptidos son conocidos como la endomorfina 1 y la endomorfina 2. La caracterización farmacológica inicial de estos dos nuevos tetrapéptidos opioides apenas ha comenzado, y algunos estudios muestran que ambas moléculas activan tanto in vivo_como in vitro el receptor opioide m a través del sistema de señalamiento intracelular proteína Gi/adenilato ciclasa/proteínas cinasas, produciendo respuestas de hiperpolarización y disminución de la excitabilidad neuronal en las neuronas efectoras. Anatómicamente, ambos péptidos están ampliamente distribuidos en el SNC de los mamíferos, segregándose en forma importante en las regiones espinales y supraespinales relacionadas con la modulación de la transmisión y percepción de la información nociceptiva.
Understanding the neurobiological mechanisms of learning and memory: Memory systems of the brain, long term potentiation and synaptic plasticity Part III B
(Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñiz, Calz. México-Xochimilco 101, Col. San Lorenzo Huipulco, Tlalpan, México, D.F. Tel. 4160-5000., 2002) Leff, Philippe; Romo, Héctor; Matus, Maura; Hernández, Adriana; Calva, Juan Carlos; Acevedo, Rodolfo; Torner, Carlos; Gutiérrez, Rafael; Antón, Benito; Laboratorio de Neurobiología Molecular y Neuroquímica de Adicciones. Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente. Calzada México-Xochimilco 101. San Lorenzo Huipulco, 14370, México D.F. pleff@imp.edu.mx
El fenómeno de LTP es una forma de plasticidad sináptica ampliamente aceptado como un modelo de estabilización de sinapsis en procesos neurobiológicos como el desarrollo del SNC y el fenómeno de aprendizaje y memoria. Desde su descubrimiento por Bliss y Lomo (1973), el fenómeno de potenciación a largo plazo (PLP) o LTP (Long-Term Potentiation, por sus siglas en inglés) ha sido definido convencionalmente como la estimulación aferente de alta frecuencia que es capaz de despolarizar la célula postsináptica, a través de la activación de receptores glutamaérgicos, con la resultante entrada de calcio a la neurona postsináptica. Este evento neurobiológico produce un incremento intracelular en la concentración de calcio [(Ca)i] que induce la activación de diferentes sistemas moleculares de señalamiento intracelular (AMPc, proteínas cinasas, fosforilación de proteínas intracelulares) que conlleva a una alteración de la actividad postsináptica y/o presináptica, dando por resultado un persistente incremento de respuesta sináptica específica dependiente de la activación del receptor glutamaérgico NMDA. Un alto porcentaje de los resultados experimentales relativos al fenómeno de LTP se ha centrado en las formas de LTP dependientes de la activación y función de este subtipo de receptor glutamaérgico, particularmente en la corteza cerebral, la formación hipocampal y las estructuras amigdalinas, estructuras neuroanatómicas que conforman el sistema límbico en los mamíferos. Sin embargo, han surgido muchas interrogantes cuando se trata de igualar los eventos experimentales observados, del LTP, con los eventos de memoria que ocurren en el cerebro de los mamíferos. Por ejemplo, de estas interrogantes podemos mencionar la relación que guardan las propiedades analizadas del LTP con respecto a la función de la memoria, qué tipos de aprendizaje están relacionados con el desarrollo del fenómeno de LTP y que áreas cerebrales se involucran en el desarrollo de este proceso. Si el fenómeno del LTP juega un papel relevante en el desarrollo de la memoria, se debería postular, en principio, que la actividad-dependiente de la plasticidad sináptica y las diferentes formas de expresión de memoria que existen en el cerebro, comparten un denominador común. Es decir, que la actividad resultante de la plasticidad sináptica es inducida en sinapsis apropiadas durante la formación de cualquier evento o fenómeno de memoria analizado. Este proceso neurobiológico debe ser relevante y suficiente para almacenar la información pertinente al tipo de memoria mediada por una región cerebral específica, en la que ocurre un evento de plasticidad sináptica. La plasticidad sináptica es un evento neurofisiológico que induce patrones específicos en la actividad neuronal, mediado por eventos neuroquímicos y mecanismos moleculares que, finalmente, conllevan a la generación de cambios en la excitabilidad neuronal y en la eficacia sináptica y que permanecen por muy largo tiempo y perduran indefinidamente en relación con los eventos neurobiológicos que los suscitan. En este contexto, se puede resumir que, tomando como base las propiedades de la plasticidad sináptica, el fenómeno de LTP, el fenómeno de DAP (depresión a largo plazo) o LTD (Long-Term Depression, por sus siglas en inglés) constituyen los modelos fisiológicos más viables y apropiados en la generación de diferentes sistemas de generación de memoria, tales como la codificación y almacenamiento de información y la consolidación de trazos de memoria perdurables en el tiempo. Diversos estudios experimentales han demostrado que el procesamiento de memoria establecido por los mecanismos neurobiológicos que inducen y mantienen el fenómeno de LTP o LTD, ocurre a través de la activación de circuitos neuronales específicos. En tales circuitos, la codificación y almacenamiento de información (trazos de memoria) ocurre como producto de las propiedades de los circuitos neuronales involucrados y no exclusivamente debido a mecanismos operantes en sinapsis individuales. Por ejemplo, el tipo de información procesada en el hipocampo difiere de la información procesada en la amígdala. En esta última la información procesada, codificada y almacenada, permanece en función del tiempo como respuesta de la conservación de los mecanismos biológicos de plasticidad neuronal que operan en los circuitos neuronales activos, y que están presentes en ambas estructuras. Más aún, es importante mencionar que la hipótesis de "PLASTICIDAD SINAPTICA-MEMORIA" o SPM (Synaptic Plasticity and Memory hypothesis) propone que los mecanismos mediados por LTP soslayan procesos cognoscitivos, tales como la atención (evento psicobiológico indispensable) requeridos para el procesamiento del fenómeno de aprendizaje. Se han establecido diversos criterios neurofisiológicos para estudiar y evaluar la hipótesis de la "PLASTICIDAD SINÁPTICA-MEMORIA" (SPM) en el cerebro de los mamíferos. Tales criterios permiten relacionar la propiedad de la plasticidad sináptica con los eventos fisiológicos de aprendizaje y memoria, empleando diferentes parámetros y estrategias experimentales. Es decir que esta hipótesis postula que, a nivel experimental, es posible detectar correlaciones entre la expresión de un evento de aprendizaje y los cambios funcionales de plasticidad sináptica. Asimismo, la inducción de cambios cuantificables de plasticidad sináptica, detectados en sinapsis específicas en diferentes sistemas neuronales, debe estar asociada a procesos de aprendizaje y memoria. Del mismo modo, cualquier intervención o manipulación experimental (sea esta de naturaleza farmacológica, molecular o genética) deberá mostrar un efecto cuantificable sobre cualquier proceso de memoria y aprendizaje, mediado a través de la facilitación o bloqueo de la actividad sináptica o de la eficacia sináptica resultante. Diversos estudios electrofisiológicos han demostrado que los mecanismos neuronales involucrados, tanto en la inducción del fenómeno de LTP como del fenómeno del LTD, en diferentes regiones del hipocampo, pueden ser dependientes o independientes del receptor glutamaérgico, NMDA; pero ambos eventos implican la relación de la actividad presináptica con una despolarización o hiperpolarización de la neurona postsináptica. Más aún, dependiendo del grado de estimulación de los circuitos neuronales, responsables de inducir cambios en la actividad sináptica o incrementos de la eficacia sináptica, en intervalos de tiempo definidos, en las sinapsis de las neuronas operantes, pueden detectarse cambios en la respuesta en la actividad sináptica. Dichos cambios ocurren ocasionalmente (en una sola ocasión), con posterioridad a los procesos de estimulación por el contacto entre neuronas presinápticas y postsinápticas. Estos resultados han permitido postular, empleando modelos de circuitos neuronales funcionales, la hipótesis sobre la existencia de "sinapsis silentes o silenciosas". Esta hipótesis explica la transformación de sinapsis inactivas en sinapsis activas mediante la síntesis e inserción de diferentes subtipos de receptores glutamaérgicos, por ejemplo, el subtipo de receptor AMPA que permite sustentar la vieja teoría sobre la expresión del fenómeno de LTP. Más aún, estudios recientes han demostrado que la persistencia del fenómeno del LTP, en sistemas neuronales en el SNC de mamíferos, es producto tanto de la continua activación del receptor glutamaérgico, NMDA, como de la síntesis de novo de proteínas intracelulares esenciales que consolidan los eventos de plasticidad sináptica dependientes de LTP. En el contexto de la plasticidad sináptica relacionada con los eventos biológicos de memoria y aprendizaje, estudios recientes han demostrado que múltiples circuitos neuronales expresan eventos de plasticidad sináptica a corto plazo (short-term plasticity), lo que resulta de la ubicuidad de estos eventos en el cerebro de los mamíferos y de especies no mamíferas. Si bien estos resultados muestran por vez primera la ubicuidad de este fenómeno, también han permitido postular una nueva hipótesis que describe que este evento de plasticidad cerebral (v.g., facilitación o depresión a corto plazo) parece contribuir de forma relevante a los procesos funcionales de filtración para el procesamiento de la información y a la consolidación de diferentes formas complejas de memoria y aprendizaje.