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Asociación de los trastornos externalizados y la edad de inicio en pacientes con trastorno bipolar tipo I y II ¿Son los síntomas de los trastornos externalizados predictores de una edad de inicio más temprano?
(Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñiz, Calz. México-Xochimilco 101, Col. San Lorenzo Huipulco, Tlalpan, México, D.F. Tel. 4160-5000., 2013) Palacios-Cruz, Lino; Arias-Caballero, Adriana; Cortés Sotres, Francisco; De la Peña-Olvera, Francisco; Feria Aranda, Miriam; Cárdenas Godinez, Marcela; Apiquián-Guitart, Rogelio; Cabrera-Lagunes, Alfonso; Berlanga, Carlos; Fresán, Ana; Heinze-Martin, Gerhard; Programa Detección Oportuna y Estudio del TDAH a lo largo de la vida, PROMETEO-Subdirección de Investigaciones Clínicas, Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñiz.; palacioslino@gmail.com
Antecedentes. La manía de inicio muy temprano (MIMT), comparada con la manía de inicio en la adolescencia (MIA), tiene una presentación clínica distinta a la manía clásica de inicio en la adultez (MIEA). Los pacientes con MIA tienen un curso más parecido a la MIEA. Los trastornos externalizados (TDAH, TND y TC) se han asociado con una edad de inicio más temprano del TBP y como un marcador de mal pronóstico. Nuestro objetivo es determinar la frecuencia de los síntomas relacionados con los trastornos de la conducta disruptiva en pacientes con TBP de inicio muy temprano, temprano y en el adulto evaluados de manera retrospectiva. Método. La muestra total (N=64) de pacientes adolescentes y adultos se obtuvo de distintas clínicas del Instituto Nacional de Psiquiatría (INPRF). El diagnóstico fue confirmado por el equipo de investigación y se solicitó la firma del asentimiento y consentimiento informado. Se aplicaron el K SADS PL México, MINI y MINI KID. Se utilizó la EEPE-AA para los trastornos externalizados. Resultados. Se encontraron diferencias significativas en las puntuaciones del EEPE AA comparadas por los grupos de EIED, en la Subescala de Inatención para el GIMT. La presencia de TDAH, TND, TC y riesgo suicida en el momento de la evaluación se relacionó significativamente con un inicio más temprano. Discusión y conclusión. Nuestros datos apoyan la importancia y utilidad clínica de separar el TBP por edad de inicio y la detección de trastornos externalizados podría hablarnos de un inicio temprano del trastorno. Asimismo, tiene implicaciones en el pronóstico y tratamiento psicofarmacológico, ya que el TBP de inicio en la infancia permanece en la adultez con características similares, así como de difícil manejo. Es necesario tener una visión longitudinal de este padecimiento.
Understanding the neurobiological mechanisms of learning and memory: cellular, molecular and gene regulation implicated in synaptic plasticity and long-term potentiation. Part IV A
(Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñiz, Calz. México-Xochimilco 101, Col. San Lorenzo Huipulco, Tlalpan, México, D.F. Tel. 4160-5000., 2004) Leff, Philippe; Retana, Isaac; Arias-Caballero, Adriana; Zavala, Enrique; Loría, Frida; Pavón, Lenin; Antón, Benito; Laboratorio de Neurobiología Molecular y Neuroquímica de Adicciones. Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente
Extensos estudios celulares y conductuales han llevado a la postulación de que la memoria es codificada por cambios en la fuerza sináptica entre las neuronas, como lo ha demostrado la correlación entre los cambios a largo plazo en la conducta de los animales y en las conexiones neuronales que generan una conducta específica, en animales invertebrados o vertebrados, en los que los modelos celulares de plasticidad sináptica, usando aproximaciones genéticas como el fenómeno de potenciación de largo plazo (LTP), o el fenómeno de la depresión de largo plazo (LTD), han demostrado que dependen de cambios a largo plazo en la actividad sináptica implicada en las conductas de aprendizaje y memoria. La memoria de largo plazo (LTM) es crucial para la sobrevivencia de los animales y representa un mecanismo fundamental para los eventos neurobiológicos en el sistema nervioso de las especies de vertebrados e invertebrados, incluyendo el del humano. Los cambios a largo plazo en la conectividad sináptica, así como los cambios conductuales de largo plazo (ambas actividades son responsables de varias propiedades que caracterizan el fenómeno de LTM y se usan como parámetros funcionales para explicar el aumento de la actividad neuronal dependiente de estímulos) han demostrado que las señales ocurren inicialmente en el cuerpo celular. El fenómeno biológico de LTP es una forma de plasticidad sináptica ampliamente aceptada como un modelo celular que promueve la estabilización de los sinapsis activas y que participan en eventos neurobiológicos como el desarrollo, el aprendizaje y la memoria. Una gran mayoría de los trabajos experimentales concernientes al fenómeno biológico del LTP en el aprendizaje, se ha enfocado a la actividad funcional de los receptores glutamatérgicos, tipo NMDA. Si bien muchas preguntas han surgido con respecto de si el fenómeno de TLP es equivalente a la función de memoria, esto es, si el fenómeno de TLP juega un papel real y preponderante en la función de memoria, entonces, una hipótesis apropiada debería establecer el postulado de que el fenómeno LTP como la actividad dependiente de los eventos de plasticidad sináptica y de múltiples formas de memoria que existen, compartan un denominador común. Esto permite postular la hipótesis que sugiere que la actividad dependiente de la plasticidad sináptica es inducida en sinapsis particulares y específicas durante la formación del aprendizaje y la consolidación de la memoria. La plasticidad sináptica es un fenómeno fisiológico que induce patrones específicos de actividad neuronal, sostenidos por mecanismos químicos y moleculares, que dan origen a cambios en la eficiencia sináptica y en la excitabilidad neuronal, que perdura por más tiempo que los eventos que los originan. Basados en algunas propiedades de plasticidad sináptica recientemente estudiadas y documentadas, el fenómeno de LTP puede ser propuesto como un mecanismo neuronal para el desarrollo de algunos sistemas de memoria que incluye la codificación inicial, el almacenamiento de la memoria y las primeras fases de la consolidación de la misma. Si el procesamiento funcional de la memoria es mediado por el fenómeno LTP o LTD, muy probablemente ocurre como un proceso específico, dentro de una red de circuitos neuronales, situando al fenómeno de LTP como un mecanismo universal para la codificación y almacenaje de la memoria. Asimismo, la codificación sería parte de una propiedad de red neuronal más que de un mecanismo neuronal de contactos sinápticos individuales. Por ejemplo, el tipo de información procesada en el hipocampo es muy diferente de la información procesada por la amígdala y esta información puede permanecer si el mecanismo de plasticidad que opera en cada región del cerebro se conserva con el tiempo. Décadas de investigación han demostrado que el fenómeno de LTP en el hipocampo es inducido por la actividad sináptica y por moléculas citoplasmáticas unidas a la membrana que son requeridas para traducir las señales extracelulares mediadas por la activación de receptor dentro de la activación de procesos de señalización intracelular. La mayoría de estos procesos depende de los movimientos del calcio intracelular, y de este modo, los mecanismos dependientes de calcio son necesarios para la inducción y la expresión de este fenómeno celular. En este contexto, se ha demostrado que los receptores glutamatérgicos, tipo NMDA, son esenciales para la iniciación del fenómeno de LTP; sin embargo, la expresión de este fenómeno requiere la participación de los subtipos de receptores glutamatégicos, AMPA. Más aún, se ha demostrado que la inducción del fenómeno de LTP en la región hipocampal CA1, depende de los aumentos intracelulares de calcio, así como de la subsecuente activación de moléculas proteicas-calcio-dependientes, tal como lo representa la proteína kinasa dependiente de calcio, la calmodulina (CaMKII). La expresión de esta proteína kinasa-dependiente de calcio en la neurona ha sido ampliamente demostrada en las densidades postsinápticas (PSD). Por otra parte, la expresión a largo plazo del fenómeno LTP requiere la síntesis de proteínas, en donde las señales transitorias pueden estar ligadas a la activación de genes específicos que determinarán en última instancia el crecimiento y la remodelación de sinapsis potencialmente activas. Diversos tipos de sinapsis pueden expresar y hacer uso de diversos grupos de moléculas proteicas que participan en la activación de diferentes vías de señalamiento intracelular y que, por igual, son responsables de las fases iniciales y de sostenimiento de los eventos de plasticidad sináptica. Varios estudios han demostrado que las modificaciones neuronales de los receptores específicos de unión de alta afinidad, de diferentes neurotransmisores o de las subunidades proteicas, que componen estos receptores membranales en las densidades postsinápticas (PSD), representan uno de los mecanismos celulares por los cuales las neuronas regulan su actividad de reforzamiento sináptico. Por ejemplo, se ha demostrado que las dendritas neuronales pueden regular su propia síntesis de receptores proteicos membranales en respuesta a estímulos externos (por ejemplo, la subunidad GluR2 del receptor glutamatérgico, AMPA), y tales mecanismos moleculares implican importantes planteamientos en la comprensión de cómo las sinapsis individuales se consolidan selectivamente. Mas aún, recientes experimentos han demostrado que moléculas que participan en vías de señalamiento intracelular (v.g., la proteína sináptica neuronal con actividad de GTPasa, denominada como SynGAP) están selectivamente expresadas y enriquecidas en neuronas que median respuestas sinápticas excitatorias. Es interesante constatar que estos estudios han demostrado que diversos subgrupos de proteínas Kinasas (v.g., MAPKs, SAPKS, MAPKAKs, p38MAPK), implicadas en la activación de diversas vías de señalamiento intracelular, son responsables de la actividad funcional de distintos factores de trascripción (v.g., complejo AP-1, C-Fos, Jun, CREB), que a su vez regulan la expresión de múltiples genes de expresión temprana (intermediate early genes [IEG, por sus siglas en inglés]) que son cruciales para el desarrollo neuronal, para la regulación del transporte vesicular de receptores glutamatérgicos a sinapsis específicas, así como para la inducción del fenómeno de LTP. Gran parte de los cambios neuroquímicos y moleculares que ocurren en los eventos de plasticidad sináptica se puede asociar con cambios morfocelulares dinámicos en las espinas sinápticas, como diversos estudios han demostrado durante el desarrollo y la consolidación del fenómeno de LTP. Además, si bien diversos trabajos experimentales han demostrado la participación de las células gliales en la neurotransmisión excitatoria en el SNC, estas células, además de ejercer una función celular ampliamente conceptualizada, como elementos de soporte estructural y de homeostasis, poseen un papel crucial en los eventos de plasticidad sináptica, de tal forma que también regulan la información procesada en el cerebro de los mamíferos, incluyendo los sistemas neuronales de especies de invertebrados. Si bien el fenómeno de LTP en el hipocampo ha sido el blanco de mayor intensidad de estudio, y en particular en el análisis genético molecular, donde a este respecto varios estudios han demostrado que el fenómeno de LTP está alterado cuando los genes particulares son inhabilitados permanentemente (knockout) o temporalmente (knockdown) en su expresión funcional y/o sobreexpresados en ratones mutantes nulos o en ratones transgénicos. Estos estudios han llevado a observaciones interesantes que demuestran que dentro de las diferentes cepas naturales del ratón existen variaciones naturales en la expresión del fenómeno de LTP.
Understanding the neurobiological mechanisms of learning and memory: cellular, molecular and gene regulation implicated in synaptic plasticity and long-term potentiation. Part IV C
(Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñiz, Calz. México-Xochimilco 101, Col. San Lorenzo Huipulco, Tlalpan, México, D.F. Tel. 4160-5000., 2004) Leff, Philippe; Retana, Isaac; Arias-Caballero, Adriana; Matus, Maura; Salazar, Alberto; Arreola, Rodrigo; Antón, Benito; Laboratorio de Neurobiología Molecular y Neuroquímica de Adicciones. Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente. Calzada México-Xochimilco 101, San Lorenzo Huipulco, 14370, México DF.
Extensos estudios celulares y conductuales han llevado a la postulación de que la memoria es codificada por cambios en la fuerza sináptica entre las neuronas, como se ha demostrado por medio de la correlación entre los cambios a largo plazo en la conducta de los animales y en las conexiones neuronales que generan una conducta específica en animales invertebrados o vertebrados; en donde modelos celulares de plasticidad sináptica, usando aproximaciones genéticas como el fenómeno de potenciación de largo plazo (LTP) o el fenómeno de la depresión de largo plazo (LTD), han demostrado que dependen de cambios a largo plazo en la actividad sináptica implicada en las conductas de aprendizaje y memoria. La memoria de largo plazo (LTM) es crucial para la sobrevivencia de los animales y representa un mecanismo fundamental para los eventos neurobiológicos en el Sistema Nervioso de las especies de vertebrados e invertebrados, incluyendo la humana. Los cambios a largo plazo en la conectividad sináptica, así como los cambios conductuales de largo plazo (ambas actividades son responsables de varias propiedades que caracterizan el fenómeno de LTM y se usan como parámetros funcionales para explicar el aumento de la actividad neuronal dependiente de estímulos) han demostrado que las señales ocurren inicialmente en el cuerpo celular. El fenómeno biológico de LTP es una forma de plasticidad sináptica ampliamente aceptada como un modelo celular que promueve la estabilización de sinapsis activas y que participa en eventos neurobiológicos como el desarrollo, el aprendizaje y la memoria. Una gran mayoría de los trabajos experimentales concerniente al fenómeno biológico del LTP en el aprendizaje ha sido enfocada a la actividad funcional de los receptores glutamatérgicos, tipo NMDA. Si bien muchas preguntas han surgido con respecto a si el fenómeno de LTP es equivalente a la función de memoria, esto es, si el fenómeno de LTP juega un papel real y preponderante en la función de memoria, entonces, una hipótesis apropiada debería postular que tanto el fenómeno de LTP como la actividad dependiente de los eventos de plasticidad sináptica y de múltiples formas de memoria que existen, compartan un denominador común, lo que permite postular la hipótesis que sugiere que la actividad dependiente de la plasticidad sináptica es inducida en sinapsis particulares y específicas durante la formación de aprendizaje y consolidación de la memoria. La plasticidad sináptica es un fenómeno fisiológico que induce patrones específicos de actividad neuronal, sostenidos por mecanismos químicos y moleculares, que dan origen a cambios en la eficiencia sináptica y en la excitabilidad neuronal que perdura por más tiempo que los eventos que las originan. Con base en algunas propiedades de plasticidad sináptica recientemente estudiadas y documentadas, el fenómeno de LTP puede ser propuesto como un mecanismo neuronal para el desarrollo de algunos sistemas de memoria, que incluyen la codificación inicial, el almacenamiento de la memoria y las primeras fases de la consolidación de la misma. Si el procesamiento funcional de la memoria es mediado por el fenómeno de LTP o LTD, muy probablemente ocurre como un proceso específico dentro de una red de circuitos neuronales, situando al fenómeno de LTP como un mecanismo universal para la codificación y almacenaje de la memoria. Asimismo, la codificación sería parte de una propiedad de red neuronal más que de un mecanismo neuronal de contactos sinápticos individuales. Por ejemplo, el tipo de información procesada en el hipocampo es muy diferente de la información procesada por la amígdala y esta información puede permanecer si el mecanismo de plasticidad que opera en cada región del cerebro se conserva con el tiempo. Décadas de investigación han demostrado que el fenómeno de LTP en el hipocampo es inducido por la actividad sináptica y por moléculas citoplasmáticas unidas a la membrana que son requeridas para traducir las señales extracelulares mediadas por la activación del receptor dentro de la activación de procesos de señalización intracelular. La mayoría de estos procesos depende de los movimientos del calcio intracelular, y de este modo los mecanismos dependientes del calcio son necesarios para la inducción y la expresión de este fenómeno celular. En este contexto, se ha demostrado que los receptores glutamatérgicos, tipo NMDA, son esenciales para la iniciación del fenómeno de LTP; sin embargo, la expresión de este fenómeno requiere la participación de los subtipos de receptores glutamatégicos, AMPA. Más aún, se ha demostrado que la inducción del fenómeno de LTP en la región hipocampal CA1 depende de los aumentos intracelulares de calcio, así como de la subsecuente activación de moléculas proteicas-calcio-dependientes, tal como lo representa la proteína kinasa dependiente de calcio, calmodulina (CaMKII). La expresión de esta proteína kinasa-dependiente de calcio en la neurona ha sido ampliamente demostrada en las densidades postsinápticas (PSD). Por otra parte, la expresión a largo plazo del fenómeno de LTP requiere la síntesis de proteínas, en donde las señales transitorias pueden estar ligadas a la activación de genes específicos que determinarán en última instancia el crecimiento y la remodelación de sinapsis potencialmente activas. Diversos tipos de sinapsis pueden expresar y hacer uso de distintos grupos de moléculas proteicas que participan en la activación de diferentes vías de señalamiento intracelular y que por igual son responsables de las fases iniciales y de sostenimiento de los eventos de plasticidad sináptica. Varios estudios han demostrado que las modificaciones neuronales de los receptores específicos de unión de alta afinidad de diferentes neurotransmisores o de las subunidades proteicas que componen estos receptores membranales en las densidades postsinápticas (PSD) representan uno de los mecanismos celulares por los cuales las neuronas regulan su actividad de reforzamiento sináptico. Por ejemplo, se ha demostrado que las dendritas neuronales pueden regular su propia síntesis de receptores proteicos membranales en respuesta a estímulos externos (por ejemplo, la subunidad GluR2 del receptor glutamatérgico, AMPA) y tales mecanismos moleculares implican importantes planteamientos en la comprensión de cómo las sinapsis individuales se consolidan selectivamente. Más aún, recientes experimentos han demostrado que moléculas que participan en vías de señalamiento intracelular (v.g., la proteína sináptica neuronal con actividad de GTPasa, denominada como SynGAP) están selectivamente expresadas y enriquecidas en neuronas que median respuestas sinápticas excitatorias. De forma interesante, estos estudios han demostrado que diversos subgrupos de proteínas kinasas (v.g., MAPKs, SAPKs, MAPKAKs, p38MAPK, etc.) implicadas en la activación de diversas vías de señalamiento intracelular son reponsables de la actividad funcional de distintos factores de trascripción (v.g., complejo AP-1, C-Fos, Jun, CREB, etc.) que a su vez regulan la expresión de múltiples genes de expresión temprana [intermediate early genes (IEG), por sus siglas en inglés] que son cruciales para el desarrollo neuronal, para la regulación del transporte vesicular de receptores glutamatérgicos a sinapsis específicas, así como para la inducción del fenómeno de LTP. Muchos de los cambios neuroquímicos y moleculares que ocurren en los eventos de plasticidad sináptica se pueden asociar con cambios morfo-celulares dinámicos en las espinas sinápticas, tal como diversos estudios lo han demostrado durante el desarrollo y la consolidación del fenómeno de LTP. Si bien diversos trabajos experimentales han demostrado la participación de las células gliales en la neurotransmisión excitatoria en el SNC, estas células, además de ejercer una función celular ampliamente conceptualizada como elementos de soporte estructural y de homeostasis, tienen un papel crucial en los eventos de plasticidad sináptica de tal forma que también regulan la información procesada en el cerebro de los mamíferos, incluyendo los sistemas neuronales de especies de invertebrados. No obstante, el fenómeno de LTP en el hipocampo ha sido el blanco de mayor intensidad de estudio y en particular del análisis genético molecular, donde a este respecto varios estudios han demostrado que el fenómeno de LTP está alterado cuando ciertos genes particulares son inhabilitados permanentemente (knockout) o temporalmente (knockdown) en su expresión funcional y/o sobre-expresados en ratones mutantes nulos o en ratones transgénicos. Estos estudios han llevado a observaciones interesantes que demuestran que dentro de las diferentes cepas naturales del ratón existen variaciones naturales en la expresión del fenómeno de LTP.
Understanding the neurobiological mechanisms of learning and memory: cellular, molecular and gene regulation implicated in synaptic plasticity and long-term potentiation. Part IVB
(Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñiz, Calz. México-Xochimilco 101, Col. San Lorenzo Huipulco, Tlalpan, México, D.F. Tel. 4160-5000., 2004) Leff, Philippe; Retana, Isaac; Arias-Caballero, Adriana; Acevedo, Rodolfo; Salazar, Alberto; Martínez, Claudia; Antón, Benito; Lab. de Neurobiología Molecular y Neuroquímica de Adicciones. I.N.P.R.F.
Extensos estudios celulares y conductuales han llevado a la postulación de que la memoria es codificada por cambios en la fuerza sináptica entre las neuronas, como se ha demostrado por medio de la correlación entre los cambios a largo plazo en la conducta de los animales y en las conexiones neuronales que generan una conducta específica en animales invertebrados o vertebrados; en la que los modelos celulares de plasticidad sináptica, usando aproximaciones genéticas como el fenómeno de potenciación de largo plazo (LTP) o el fenómeno de la depresión de largo plazo (LTD), han demostrado que dependen de cambios a largo plazo en la actividad sináptica implicada en las conductas de aprendizaje y memoria. La memoria de largo plazo (LTM) es crucial para la supervivencia de los animales y representa un mecanismo fundamental para los eventos neurobiológicos en el sistema nervioso de las especies de los vertebrados e invertebrados, incluyendo la humana. Los cambios a largo plazo en la conectividad sináptica, así como los cambios conductuales de largo plazo (ambas actividades son responsables de varias propiedades que caracterizan el fenómeno de LTM y se usan como parámetros funcionales para explicar el aumento de la actividad neuronal dependiente de estímulos) han demostrado que las señales ocurren inicialmente en el cuerpo celular. El fenómeno biológico de LTP es una forma de plasticidad sináptica ampliamente aceptada como un modelo celular que promueve la estabilización de sinapsis activas y que participan en eventos neurobiológicos como el desarrollo, el aprendizaje y la memoria. Una gran mayoría de los trabajos experimentales concernientes al fenómeno biológico del LTP en el aprendizaje, se ha enfocado en la actividad funcional de los receptores glutamatérgicos, tipo NMDA. No obstante, muchas preguntas han surgido con respecto a si el fenómeno de LTP es equivalente a la función de memoria, esto es, si el fenómeno de LTP juega un papel real y preponderante en la función de la memoria. Entonces, una hipótesis apropiada debería establecer el postulado de que el fenómeno de LTP como la actividad dependiente de los eventos de plasticidad sináptica y de múltiples formas de memoria que existen, compartan un denominador común; lo que a su vez permite postular la hipótesis que sugiere que la actividad dependiente de la plasticidad sináptica es inducida en una sinapsis particular y especifica durante la formación de aprendizaje y consolidación de la memoria. La plasticidad sináptica es un fenómeno fisiológico que induce patrones específicos de actividad neuronal, sostenidos por mecanismos químicos y moleculares, que dan origen a cambios en la eficiencia sináptica y en la excitabilidad neuronal que perdura por más tiempo que los eventos que los originan. Con base en algunas propiedades de plasticidad sináptica recientemente estudiadas y documentadas, el fenómeno de LTP puede ser propuesto como un mecanismo neuronal para el desarrollo de algunos sistemas de memoria, que incluye la codificación inicial, el almacenamiento de la memoria y las primeras fases de la consolidación de la misma. Si el procesamiento funcional de la memoria es mediado por el fenómeno de LTP o LTD, muy probablemente ocurre como un proceso específico, dentro de una red de circuitos neuronales, situando al fenómeno de LTP como un mecanismo universal para la codificación y almacenaje de la memoria. Asimismo, la codificación sería parte de una propiedad de red neuronal más que de un mecanismo neuronal de contactos sinápticos individuales. Por ejemplo, el tipo de información procesada en el hipocampo es muy diferente de la información procesada por la amígdala y esta información puede permanecer si el mecanismo de plasticidad que opera en cada región del cerebro se conserva con el tiempo. Décadas de investigación han demostrado que el fenómeno de LTP en el hipocampo es inducido por la actividad sináptica y por moléculas citoplasmáticas unidas a la membrana, que son requeridas para traducir las señales extracelulares mediadas por la activación del receptor dentro de la activación de procesos de señalización intracelular. La mayoría de estos procesos depende de los movimientos del calcio intracelular, y de este modo, los mecanismos dependientes de calcio son necesarios para la inducción y la expresión de este fenómeno celular. En este contexto, se ha demostrado que los receptores glutamatérgicos, tipo NMDA, son esenciales para la iniciación del fenómeno de LTP; sin embargo, la expresión de este fenómeno requiere de la participación de los subtipos de receptores glutamatégicos, AMPA. Mas aún, se ha demostrado que la inducción del fenómeno de LTP en la región hipocampal CA1 depende de los aumentos intracelulares de calcio, así como de la subsecuente activación de moléculas proteicas-calcio-dependientes, tal como lo representa la proteína kinasa dependiente de calcio, calmodulina (CaMKII). La expresión de esta proteína kinasa-dependiente de calcio en la neurona ha sido ampliamente demostrada en las densidades postsinápticas (PSD). Por otra parte, la expresión a largo plazo del fenómeno de LTP requiere de la síntesis de proteínas, en la que las señales transitorias pueden estar ligadas a la activación de genes específicos que determinarán, en última instancia, el crecimiento y remodelación de sinapsis potencialmente activas. Diversos tipos de sinapsis pueden expresar y hacer uso de diversos grupos de moléculas proteicas que participan en la activación de diferentes vías de señalamiento intracelular y que, por igual, son responsables de las fases iniciales y de sostenimiento de los eventos de plasticidad sináptica. Varios estudios han demostrado que las modificaciones neuronales de los receptores específicos de unión de alta afinidad de diferentes neurotransmisores, o de las subunidades proteicas que componen estos receptores membranales en las densidades postsinápticas (PSD), representan uno de los mecanismos celulares por los cuales las neuronas regulan su actividad de reforzamiento sináptico. Por ejemplo, se ha demostrado que las dendritas neuronales pueden regular su propia síntesis de receptores proteicos membranales en respuesta a estímulos externos (por ejemplo, la subunidad GluR2 del receptor glutamatérgico, AMPA) y tales mecanismos moleculares implican importantes planteamientos en la comprensión de cómo las sinapsis individuales se consolidan selectivamente. Mas aún, recientes experimentos han demostrado que las moléculas que participan en vías de señalamiento intracelular (v.g., la proteína sináptica neuronal con actividad de GTPasa, denominada como SynGAP) están selectivamente expresadas y enriquecidas en las neuronas que median respuestas sinápticas excitatorias. Estos estudios han demostrado que diversos subgrupos de proteínas kinasas (v.g., MAPKs, SAPKs, MAPKAKs, p38MAPK, etc.) implicadas en la activación de diversas vías de señalamiento intracelular son reponsables de la actividad funcional de distintos factores de trascripción (v.g., complejo AP-1, C-Fos, Jun, CREB, etc.) los que a su vez regulan la expresión de múltiples genes de expresión temprana [intermediate early genes (IEG), por sus siglas en ingles] que son cruciales para el desarrollo neuronal, para la regulación del transporte vesicular de receptores glutamatérgicos a sinapsis específicas, así como para la inducción del fenómeno de LTP. Gran parte de los cambios neuroquímicos y moleculares que ocurren en los eventos de plasticidad sináptica, se puede asociar con cambios morfo-celulares dinámicos en las espinas sinápticas, tal como han demostrado diversos estudios durante el desarrollo y la consolidación del fenómeno de LTP. Además, aunque diversos trabajos experimentales han demostrado la participación de las células gliales en la neurotransmisión excitatoria en el SNC, estas células, además de ejercer una función celular ampliamente conceptualizada, como elementos de soporte estructural y de homeostasis, poseen un papel crucial en los eventos de plasticidad sináptica, de tal forma que también regulan la información procesada en el cerebro de los mamíferos, incluyendo los sistemas neuronales de especies de invertebrados. No obstante, el fenómeno de LTP en el hipocampo ha sido el blanco de mayor intensidad del estudio, y en particular en el análisis genético molecular. A este respecto, varios estudios han demostrado que el fenómeno de LTP está alterado cuando los genes particulares son inhabilitados permanentemente (knockout) o temporalmente (knockdown) en su expresión funcional y/o sobre-expresados en ratones mutantes nulos o en ratones transgénicos. Estos estudios han llevado a observaciones interesantes que demuestran que dentro de diferentes cepas naturales del ratón existen variaciones naturales en la expresión del fenómeno de LTP.